Проверка узо на срабатывание: Как проверить УЗО на работоспособность: методы проверки

Содержание

Проверка УЗО на срабатывание в домашних условиях

Как можно проверить УЗО на срабатывание?

Первым делом нужно отметить, что специальное устройство защитного отключения является очень полезным прибором, который выполняет важную функцию. Человек, который установил его, рассчитывает на срабатывание в случае возникновения утечки тока. Однако нет ничего вечного, из-за чего регулярно что-то выходит из строя, ломается, теряет привычную работоспособность. По этой причине очень важно время от времени проводить проверку УЗО, потому как именно такое устройство гарантирует надлежащую защиту человека от поражений током.

Необходимо осуществлять проверку исправности устройства защитного отключения не только лишь перед непосредственным подключением, однако и в процессе эксплуатации. Благодаря этой статье обычный человек, которые неважно разбирается во всех тонкостях электротехники, сможет без проблем проверить исправность УЗО при помощи подручных средств, которые наверняка имеются почти в каждом доме.

В статье в виде примера приведена проверка УЗО компании IEK, которое относится к серии ВД1-63. При этом номинальный дифференциальный ток устройства составляет 30 мА. Первым делом надо сказать о невозможности полной проверки устройства в соответствии с основными требованиями нормативной документации и при помощи обыкновенных подручных средств.

Но в то же время каждый сможет проверить устройство и убедиться в том, что оно находится в технически исправном состоянии, функционирует адекватно и с достаточной надёжностью.

Дебютным методом проверки УЗО является использование специальной кнопки «тест»

Этот способ самый безопасный и распространенный. Кнопка «ТЕСТ» обычно находится на корпусе УЗО. Для проведения тестирования УЗО данной кнопкой не нужен никакой квалифицированный персонал, потому что эту проверку может выполнить рядовой пользователь. Как правило, на кнопке «тест» изображается большая буква «Т». Эта самая кнопка эмитирует случай токовой утечки мимо УЗО.

Величина тестового резистора, обладающего встроенным типом, при этом задает номинал тока такой утечки. Резистор подбирается так, что там протекает ток не более дифференциального, на который и рассчитывается само устройство.

В случае нажатия на кнопку «тест» устройство должно сработать мгновенно, если, конечно, оно было подключено к электрической сети правильно и находится в исправном состоянии. Сработать УЗО должно вне зависимости от подключения к нему нагрузки. Надо сказать, что в бытовых условиях такой проверки будет вполне достаточно. Лучше всего проверять устройство приблизительно один раз в месяц, чтобы постоянно контролировать работоспособность устройства.

Проверка устройства при помощи подобного встроенного штатного функционала представляет собой настоящую утечкой тока «с точки зрения УЗО». На такую утечку исправное устройство обязано среагировать мгновенным отключением. В то же время с точки зрения рядового пользователя вся эта ситуация представляет собой имитацию утечки в защищаемой цепи.

Проверка УЗО при помощи специальной контрольной лампы

Практически каждый человек обладает возможностью осуществить проверку и убедиться в том, что устройство находится в технически исправном состоянии, а его функционирование производится адекватно и с нормальным уровнем практической надёжности.

Как известно, устройство защитного отключения начинает включаться в случае возникновения тока утечки. Это дает возможность при помощи обычной лампы и сопротивлений самостоятельно создать такую утечку.

Необходимо запастись для проверки УЗО некоторыми инструментами, среди которых кусок электрического провода, электрическая лампа (лучше всего отдать предпочтение лампе накаливания мощностью около десяти Вт), патрон под электрическую лампу, несколько сопротивлений, электрический инструмент (отвертка, бокорезы, изолируюая лента и прочие).

Первым делом желательно просчитать, какой именно ток протекает через лампу. То есть важно понять, какой можно будет создать ток утечки. Для произведения расчетов особенностей тока через лампу можно использовать такую формулу, как I=P/U. В ней P означает мощность конкретной лампы, а U представляет собой напряжение сети.

К примеру, если мощность лампы составляет 25 Вт, то испытательный дифференциальный ток утечки будет равняться 114 мА. Безусловно, проверка при помощи лампы будет достаточно грубой, потому что в распоряжении имеется УЗО с номиналом 30 мА, а через него пропускается более 114 мА. Это совершенно определенно является не самым лучшим вариантом.

У лампы с мощностью в десять Вт сопротивление равняется порядка 5350 Ом. В таком случае через лампу будет протекать ток, сила которого составляет приблизительно 0.43 А. Такой ток является большим для проверки УЗО на 30 мА, из-за чего необходимо каким-то образом попытаться уменьшить этот показатель. Можно сделать это при помощи добавления сопротивления. Обычно в техническом паспорте пишут о том, что срабатывание устройства защитного отключения должно происходить при 30 мА утечки. Но на самом деле отключение начинает происходить и при менее значительных токах, например, около 15-25 мА.

Можно собрать для наглядного примера такую схему, где ток будет такой же, как и показатели дифференциального тока, для которого и рассчитано УЗО. В общем, надо взять схему с показателем тока в 30 мА. Благодаря уже известным формулам из курса физики без проблем можно подсчитать уровень сопротивления, который должен присутствовать непосредственно в цепи: R=U/I = 7700 Ом.

Все это говорит о том, что для обеспечения протекания тока величиной в 30 мА по сети, сопротивление должно равняться приблизительно 7.7 кОм. Сопротивление лампы при этом составляет порядка 5.35 кОм. Необходимо добавить еще 2.35 кОм. Данное сопротивление может быть приобретено практически в каждом магазине для радиолюбителей. При этом его стоимость является вполне приемлемой.

У нас было при себе несколько резисторов, мощность которых составляет 5 Вт, а сопротивление — 4.7 кОм. Можно воспользоваться ими. Однако если подключить подобный резистор последовательно с десятиватной лампой, он, безусловно, сгорит, потому как не рассчитан на подобную нагрузку. Необходимо, чтобы мощность лампы и резистора совпадали. Но при соединении пары таких резисторов с лампой параллельно, можно получить общую мощность именно в 10 Вт. При этом сопротивление в цепи составит 2.35 кОм. После этого при помощи проводов необходимо осуществить соединение данных сопротивлений последовательно с лампой.

КАРТИНКА 3

Нужно также знать, как можно проверить УЗО на срабатывание при помощи подобного устройства. Если в доме подключен защитный ноль к розеткам, то осуществить проверку УЗО на срабатывание можно в любой из розеток.

Необходимо один конец провода созданного устройства присоединить к фазе в розетке, а иным надо коснуться защитного ноля. Если все сделать правильно, то должно произойти срабатывание устройства защитного отключения.

Если розетки в доме подключены без специального защитного ноля, а в большей части случае все именно так, то не удастся осуществить проверку каждой розетки.

В данном случае можно будет проверить работоспособность устройства только лишь в электрическом щитке, где оно и установлено. Надо для этого подключить один конец устройства на входную клемму нуля устройства, а другим коснутся на выход фазы.

Если появляется вопрос касательно необходимости использования этой лампочки в цепи, то нужно понять, что это требуется для наглядности. При помощи лампы можно визуально наблюдать, что ток есть. Естественно, она будет функционировать только лишь в половину накала, однако, несмотря на это, можно будет увидеть все своими глазами, то есть, что через нее проходит ток, а утечка присутствует.

Например, можно убрать из схемы лампочку. Если сопротивление повредится, то невозможно при помощи зрения понять, рабочее оно или нет. В данном случае при осуществлении проверки работоспособности устройства, ток не будет протекать мимо него. Поэтому можно сделать ошибочный вывод касательно неисправности УЗО.

Проверка УЗО при помощи имитации утечки тока

На теории все проверить – это неплохо, но использование практики всегда лучше. Поэтому можно проверить устройство на срабатывание практическим путем. Данный способ является наиболее практичным, потому что для его воплощения в жизнь надо собрать небольшую схему. К преимуществам этого способа проверки УЗО можно отнести тот факт, что получиться увидеть при какой утечке УЗО сработало на самом деле. Но есть также и минус, потому что в таком опыте отсутствует этом возможность зафиксировать время отключения.

Необходимо подготовить кое-какие расходные материалы и приборы для реализации данного опыта. Надо иметь при себе обычную лампу на 10 Вт, реостат, соединительные провода, амперметр, УЗО, а также резистор сопротивлением в пару кОм.

Может показаться на первый взгляд не очень понятным, зачем нужен столь значительный набор элементов. Но каждый компонент действительно нужен. Смысл работы заключается в плавном повышении тока утечки, при помощи которого можно будет наблюдать, при каком значении произойдет отключение УЗО. Реостат играет роль именно того органа, при помощи которого можно плавно регулировать ток. Можно попробовать использовать вместо него диммер, если классического реостата нет под рукой. Диммер, по сути, является тем же реостатом, он также плавно изменяет ток, благодаря чему и удается менять световой поток лампы. При помощи данных компонентов собирается несложная схема.

Для проверки прибора на срабатывание в данном случае нужно собрать все последовательно. Требуется присоединение элементов одним концом на выход фазы УЗО, а другим – на вход нуля. Нужно аккуратно и плавно увеличивать утечки, после чего фиксируется его значение, при котором происходит срабатывание УЗО.

На фото нельзя заметить успешности проверки УЗО, однако она завершилась именно так. УЗО сработало при утечке тока в 10 мА.

Если устройство не работает в случае нажатия на кнопку «Тест», оно может быть неисправным. Скорей всего, вышел из строя один из внутренних компонентов. Может поломаться непосредственно элемент симуляции тока утечки, но при этом все УЗО может и дальше выполнять защитную функцию, даже в таком состоянии.

Как проверить УЗО: способы тестирования, причины срабатывания

Защитный механизм служит для мгновенного обесточивания электролиний в жилище при образовании утечки тока. На практике возникают случаи, что прибор не срабатывает при возникновении такой ситуации. Если прибор находится в функционирующем состоянии, он нуждается в периодическом обследовании. Эту процедуру необходимо осуществлять как перед установкой прибора, так и в процессе использования. А как проверить УЗО (устройство защитного отключения)? Какие подручные средства необходимо иметь при этом и что следует учитывать? Любой начинающий потребитель способен проверить прибор, не разбираясь в тонкостях электротехники.

Монтаж УЗО на динрейку

Причины срабатывания УЗО

Оказывается причин срабатывания много:

  1. В электрической сети на самом деле возникла утечка. Это может быть по причине того, что проводка, которая имеется в квартире, старая и со временем износилась, рассохлась, и оголились некоторые участки. Если проводку протянули недавно и качество соединений оставляет желать лучшего, либо в процессе проведения электромонтажа электролиния была повреждена.
  2. Причиной может послужить электрооборудование, которое является частью этой электропроводки и защищается данным УЗО. В этом случае может быть как повреждение провода данного оборудования, так и внутренние неисправности. Например, пробита обмотка двигателя.
  3. Возможно неправильно установили защитное устройство, поэтому оно работает не так и иногда срабатывает.
  4. Покупая УЗО в магазине, был сделан неправильный выбор, и устройство не подходит по техническим характеристикам.
  5. Дефект защитного прибора. Так, возможно залипание кнопки Тест, либо неисправен пусковой механизм, который постоянно отключает электролинию при малейшей вибрации.

Основаниями частого срабатывания могут послужить: неправильное расположение УЗО в электролинии; соединение нулевого проводника и заземления; высокая влажность воздуха в квартире способствует частому отключению механизма.

Срабатывание УЗО возникает вследствие неблагоприятных погодных условий. Если распределительный щит расположен на улице в дождливую погоду может быть отключение УЗО, а также, если вода попала в электроприбор.

В сильный мороз при возникновении аварийной ситуации обесточивание сети может не произойти.

Как проверить УЗО: способы тестирования

Как проверить УЗО на работоспособность? Существует несколько надежных и безопасных способов для диагностики УЗО. Некоторые начинающие специалисты советуют проверить защитное устройство путем прикосновения к корпусу электроприбора, который подвержен утечке тока. Такая диагностика опасна для жизни человека, так как при этом УЗО может не сработать.

Кнопка тест на УЗО

Что делать если человека ударило током? Это должен знать каждый, читать всем!

Рекомендуется проверять защитное устройство периодически раз в три месяца, если возникают негативные воздействия на прибор, такая проверка должна производится чаще. Польза от такого тестирования будет — гарантия безопасности пользования электроприборами.

Кнопка Тест

Самый легкий метод проведения диагностики — надавить кнопку Тест. Эта кнопка установлена на лицевой панели данного агрегата. При испытании прибора этим методом, в электрической цепи возникает искусственно образованная утечка. Далее последует отключение УЗО и цепь обесточится.

Если выключение не произойдет, то причиной может послужить:

  • неправильно подключенное устройство;
  • неисправность клавиши;
  • поломка устройства.

Две последние причины можно обследовать собственноручно.

Проверка тестером

Для этой процедуры необходимо иметь мультиметр, реостат, проводники, лампочка на 10Вт, резистор, имеющий сопротивление в 2 кОМ. Следует скрутить последовательную цепь из вышеперечисленных предметов. Незадействованный щуп тестера присоединяется с нулем проверяемого прибора, а другой проводник реостата подсоединяется к фазному значению. Реостат в данной ситуации служит для переключения показателя утечки тока.

Проверка УЗО тестером

После подключения повернуть переключатель реостата для повышения размера тока. В итоге тестер выдаст показание, которое будет соответствовать срабатыванию УЗО.

Проверка батарейкой

Испытание на исправность аппарата этим методом заключается в следующем.

Десятисантиметровый провод подсоединить к полюсу УЗО. Затем к пальчиковой батарейке необходимо притронуться одновременно двумя проводами к полюсам батарейки. Другой проводник, как правило, вмонтирован производителями еще при изготовлении УЗО. Зачастую он расположен снизу устройства.

Лучшие производители розеток и выключателей для вашего дома. ТОП самых покупаемых, по мнению покупателей.     

После прикосновения должно произойти отключение. Ежели этого не случилось, то следует поменять полюса и попробовать еще раз прикоснуться. В результате должно произойти отключение УЗО. В случае несрабатывания данное защитное приспособление не работает.

Проверка лампочкой

УЗО в выключенном состоянии

Как проверить УЗО другим способом? Также допускается проверка аппарата посредством лампочки. С этой целью нужна лампа на 10 Вт, провод, отвертка, резистор, патрон, а также изолента. Стоит отметить, что лампочка должна подходить резистору по техническим характеристикам. То есть мощность лампы должна совпадать с мощностью последнего, в противном случае, диагностику произвести не получиться. Источник света на 10Вт обладает сопротивлением в 5350 Ом, а средний резистор – 2,35 кОм.

На жилых объектах защитное устройство устанавливается на 30мА, для обследования следует составить цепь, имеющую сопротивление 7,7кОм. Эта величина рассчитывается при помощи формулы: напряжение разделить на силу тока. Как правило, бытовая электролиния содержит напряжение в 220В.

Быстрый и проверенный способ от экспертов, как подключить розетку

Далее собирается цепь последовательно, предварительно распознав в розетке фазный провод. Итак, один из концов собранной цепи воткнуть в гнездо розетки соответствующее фазному показателю, а другим притронуться к клемме заземления в этой же розетке. В случае исправности проверяемого устройства, должно следовать незамедлительное отключение.

Необходимо обратить особое внимание, если в здании отсутствует заземляющий провод по каким-либо причинам, данную проверку произвести будет невозможно. В этой ситуации диагностику можно произвести в распределительном щитке. При этом один из проводов прикладывается к нулю N, а другой – к фазе L. В случае исправности прибора произойдет отключение.

Время срабатывания УЗО

Период между образованием тока утечки и отключением защитного механизма при создании аварийной ситуации, регламентируется ГОСТом. В жилых зданиях, как правило, устанавливают УЗО о 10 до 500 мА, в зависимости от требований при этом срабатывание должно происходить в течение времени от 15-25 миллисекунд.

Проверка УЗО и дифавтоматов с помощью прибора MRP-200

Здравствуйте, уважаемые читатели и гости сайта «Заметки электрика».

В сегодняшней статье я хотел бы рассказать Вам о методике проверки УЗО с помощью прибора MRP-200 от Sonel.

Данная проверка выявляет факт работоспособности устройств защитного отключения.

Все, что будет говориться в этой статье, с таким же успехом относится и к дифференциальным автоматам (дифавтоматам).

Неисправность и неработоспособность УЗО и дифавтоматов может привести к серьезным последствиям, т.к. они обеспечивают дополнительную защиту от прямого прикосновения к токоведущим частям, находящихся под рабочим напряжением, например, при ошибочном касании фазного проводника, как в последнем тяжелом несчастном случае, про который я Вам подробно рассказывал.

Также УЗО обеспечивает защиту от косвенного прикосновения к нетоковедущим частям, которые могут оказаться под напряжением в случае какой-либо аварийной ситуации, например, при ухудшении изоляции проводов и пробое фазы на корпус бытового прибора. Более подробно о необходимости установки УЗО или дифавтоматов Вы можете почитать, перейдя по этой ссылке.

Таким образом, после монтажа и установки УЗО, необходимо провести их проверку, или другими словами, испытание.

Но сначала обратимся к нормативной базе.

Согласно ПУЭ, п.1.8.37, п.п.5, при приемо-сдаточных испытаниях УЗО и дифференциальные автоматы необходимо проверять в соответствии с рекомендациями завода-изготовителя.

А что же сказано в этих самых рекомендациях? Открываем паспорт на первое попавшееся мне УЗО ВД1-63 от IEK и читаем.

Проверка состоит из следующих манипуляций:

1. Проверка рычажка управления

Рычажок управления должен четко фиксироваться в двух положениях, либо «включен» (I), либо «отключен» (О). Никаких промежуточных положений у него быть не должно.

2. Проверка кнопкой «Тест»

Для проверки УЗО с помощью кнопки «Тест», его нужно подключить к сети. Вот примеры схем подключения УЗО в однофазной и трехфазной сетях:

Для примера я собрал простенькую схему питания розетки через автомат ВА47-29 16 (А) и УЗО ВД1-63 25 (А), 30 (мА).

После подключения УЗО, включаем его с помощью рычажка управления и нажимаем на кнопку «Тест» — УЗО должно отключиться.

Если этого не произошло, то значит УЗО неисправно и его необходимо заменить — это при условии, что оно было правильно подключено.

Согласно ПТЭЭП, Приложение 3, п.28.7, проверки УЗО с помощью кнопки «Тест» необходимо проводить ежеквартально, а если руководствоваться паспортом на УЗО, то и вовсе каждый месяц. Так что не пренебрегайте этими требованиями, ведь не трудно же подойти раз в месяц к щитку и понажимать заветные кнопочки.

На самом деле данная проверка является несколько поверхностной, т.к. мы не получаем реальных значений токов отключений и времени срабатывания, поэтому при вновь установленных УЗО и дифавтоматах необходимо проводить более тщательные измерения, про которые я расскажу ниже.

3. Измерение отключающего дифференциального тока или тока уставки

Для измерения отключающего дифференциального тока (тока уставки) УЗО в нашей электролаборатории имеется специальный прибор MRP-200 от Sonel, который входит в госреестр средств измерений. Сейчас такие уже не выпускают, а вместо них идут более современные MRP-201 от этого же производителя.

Приобрели мы MRP-200 еще в 2004 году, и он служит нам верой и правдой уже более 10 лет. Каждый год мы его поверяем в местном отделении Ростеста — нареканий нет.

В комплекте с прибором имеются два измерительных щупа с острым зондом типа «банан» и кабель со специальной сетевой вилкой Uni Schuko.

Для моего примера мне более удобнее использовать вилку Uni Schuko. Щупы, в основном, мы используем только при проверке снятых УЗО или при проведении других измерений, потому как прибор MRP-200 не ограничивается только проверкой УЗО, но об этом я еще расскажу Вам в следующих своих публикациях.

Итак, соединяем разъем вилки Uni Schuko с прибором MRP-200.

Прибор готов к измерениям.

Затем включаем вилку в нашу розетку. Кстати, при подключении не обязательно соблюдать полярность.

Включаем прибор, нажав на красную кнопку «Включение».

Поворотный переключатель режимов работы прибора устанавливаем на функцию измерения тока отключения УЗО (Iа, Re).

Выбираем тип испытуемого УЗО и его номинальный дифференциальный ток.

В нашем примере ВД1-63 имеет тип «АС» (срабатывает при возникновении переменного тока утечки), является неселективным и имеет номинальный дифференциальный ток 30 (мА). Эти параметры указаны непосредственно на лицевой стороне УЗО. Кстати, об этом я также подробно рассказывал в статье о том, как правильно выбрать и купить УЗО

— обязательно прочитайте ее. Для информации рекомендую также ознакомиться с моей статьей про все имеющиеся разновидности и типы УЗО.

С помощью следующих кнопок выбираем тип «АС» и уставку 30 (мА). Каждую кнопку нужно нажимать по несколько раз, чтобы выбрать необходимый параметр.

Тип «АС» обозначается в виде «чистой» синусоиды.

В данном приборе можно установить 10, 30, 100, 300 и 500 (мА).  Цифра «030» обозначает, что выбрана уставка 30 (мА).

Проверяемое УЗО является неселективным, т.е. буква «S» на дисплее гореть не должна. Это устанавливается поочередным нажатием на кнопку «S».

Проверяем, что автомат и УЗО включены.

А теперь нажимаем на желтую кнопку «Start».

На экране появится значение сопротивления заземления, но в рамках данной статьи нас оно не интересует. Поэтому нажимаем повторно на кнопку «Start» и через некоторое время УЗО срабатывает, а на экране появляется значение фактического отключающего дифференциального тока IΔn, которое равно 23,9 (мА).

Попробуем изменить у типа «АС» начальную фазу амплитуды переменного напряжения с 0° на 180°, т.е. выбираем вот такую характеристику и снова проводим замер.

УЗО отключается, а на ЖК-дисплее появляется значение фактического отключающего дифференциального тока IΔn, которое также равно 23,9 (мА). Как говорится, «от перестановки мест слагаемых сумма не меняется», а у нас не изменилось значение при изменении начальной фазы амплитуды, поэтому дальнейшие измерения я буду проводить при какой-то одной характеристике.

Как видите, получившиеся значения чуть меньше 30 (мА) и это абсолютно правильно, т.к. согласно ГОСТ Р 51326.1-99, п.5.3.4. номинальный неотключающий дифференциальный ток должен быть не меньше 0,5 от номинального тока уставки.

Т.е. для нашего УЗО, измеренное значение не должно быть ниже 15 (мА). У нас получилось 23,9 (мА), что удовлетворяет требованиям ГОСТа.

Кстати, в ПУЭ и ПТЭЭП про данное значение не говорится ни слова.

Хочу обратить внимание на то, что точность измерения зависит от существующей в цепи фоновой утечки, поэтому при измерении тока УЗО на розетках с помощью вилки Uni Schuko, показания фоновой утечки будут влиять на результат измерения в сторону его увеличения. Поэтому, если изначально измерить ток отключения УЗО на розетках, а потом непосредственно на зажимах УЗО при отключенных проводах нагрузки, то разница в показаниях и будет равна фоновой утечке. Таким образом, мы можем определить фоновую утечку в той или иной линиях электропроводки.

Для занесения измеренного показания в память прибора нужно нажать на кнопку с изображением стрелки.

Выбираем нужную нам ячейку памяти с помощью кнопок «UL» и «S» (на фотографии выбрана третья ячейка) и еще раз нажимаем на кнопку со стрелкой. Произойдет звуковой сигнал — это означает, что показание занесено в память прибора. Всего в прибор можно занести около 400 комплектов результатов измерений.

4. Измерение времени срабатывания УЗО

После измерения фактического отключающего дифференциального тока необходимо измерить время срабатывания УЗО на уставках 1, 2 и 5-кратных от номинального тока уставки.

В паспорте на УЗО указаны время-токовые характеристики УЗО ВД1-63 при 1, 2 и 5-кратных значениях от номинального тока утечки, т.е. в таблице даны минимальные и максимальные допустимые пределы по времени срабатывания в зависимости от тока утечки.

Подобная таблица с минимальными и максимальными значениями времени отключения УЗО и дифавтоматов типа АС имеется и в ГОСТ Р 51326. 1-99, п.5.3.12, таблица 1.

Вот мы сейчас и проверим наше УЗО, согласно заявленным характеристикам завода-изготовителя и требованиям настоящего ГОСТа.

Ставим поворотный переключатель MRP-200 на функцию измерения времени (ta, Uв) в режим однократного тока «1» и нажимаем кнопку «Start».

На дисплее прибора появится значение напряжения прикосновения, но в рамках данной статьи нас оно не интересует, поэтому нажимаем повторно на кнопку «Start». УЗО отключилось, а на дисплее прибора отобразилось время его отключения при 1-кратном токе уставки, т.е. при токе 30 (мА) УЗО отключилось за время 33 (мс) или 0,033 (с).

Аналогично измеряем время, только при 2-кратном токе уставки. Для этого поворотный переключатель устанавливаем в режим двухкратного тока «2» и нажимаем кнопку «Start».

УЗО отключилось, а на дисплее прибора отобразилось время его отключения при 2-кратном токе уставки, т.е. при токе 60 (мА) УЗО отключилось за время 16 (мс) или 0,016 (с).

Аналогично, только при 5-кратном токе уставки. Для этого поворотный переключатель устанавливаем в режим пятикратного тока «5» и нажимаем кнопку «Start».

УЗО отключилось, а на дисплее прибора отобразилось время его отключения при 5-кратном токе уставки, т.е. при токе 150 (мА) УЗО отключилось за время 14 (мс) или 0,014 (с).

Измеренные значения времени срабатывания УЗО удовлетворяют требованиям ГОСТа и даже с хорошим запасом.

Для информации: если на вводе в квартиру  установить УЗО на 100 (мА), а на групповых линиях по 30 (мА), то при возникновении утечки в какой-либо линии будет соблюдена некоторая селективность срабатывания УЗО не только по току, но и даже по времени.

По результатам проведенной проверки можно сделать заключение о том, что УЗО исправно и годно к эксплуатации.

Для сравнения результатов я решил проверить еще два УЗО ВД1-63 16 (А), 30 (мА) от IEK, ВД1-63 16 (А), 30 (мА) от TDM и дифавтомат АВДТ32 16 (А), 30 (мА) от IEK.

Измеренные результаты занес в таблицу.

Заключение

Периодичность проведения проверок УЗО на предприятиях утверждает его технический руководитель. На нашем предприятии срок периодичности составляет 1 раз в 2 года. После проведения проверки выдается протокол установленной формы.

Естественно, что проверку с помощью кнопки «Тест» нужно осуществлять каждый месяц, об этом я уже говорил Вам в начале статьи.

Совет для граждан-потребителей: настоятельно Вам советую после установки УЗО и других аппаратов защиты (автоматические выключатели, дифавтоматы) приглашать электролабораторию для их проверки. И только после этого можно быть уверенным, что они у Вас исправны и в случае возникновения какой-либо неисправности в электропроводке должным образом сработают.

Для наглядности я снял видео, где Вы можете своими глазами посмотреть, как проводятся испытания УЗО и дифавтоматов.

P. S. На этом все. Спасибо за внимание.

Если статья была Вам полезна, то поделитесь ей со своими друзьями:


Проверка УЗО на срабатывание, измерение заземления

Устройство защитного отключения (УЗО) что же это такое и для чего оно нужно?

Известно, что существуют автоматические выключатели, которые защищают от перегрузок и КЗ в сети. Но УЗО срабатывает не при токах перегрузки, оно реагирует на дифференциальный ток в момент утечки. Давайте разберемся что-же это такое. Рассмотрим принцип работы обыкновенного УЗО. По фазному проводнику к нагрузке идет ток, например, греется чайник, обратно по нулевому от нагрузки идет ток обратно в УЗО. Как раз этот ток УЗО и сравнивает между собой, ток отходящий по фазному и ток приходящий по нулевому. Если токи равны между собой, то это нормальный режим работы и УЗО не отключается. Как только происходит утечка, например, человек берется за фазный проводник и через него часть тока уходит в землю то тут и возникает разница в УЗО между отходящим и приходящим током. УЗО срабатывает. Необязательно браться человеку за фазный проводник, ситуаций утечки множественное число. Например, изоляция вашего кабеля неисправна и через ней в стену идет ток и тд. То есть УЗО предотвращает воздействие опасного напряжения на корпус оборудования и, возможно, человека или животного, которые прикасаются к нему.

Теперь важная информация.

Существуют однофазные и трехфазные УЗО.

УЗО имеют номинальный ток больше которого через данное устройство проводить нельзя. УЗО и линия от него защищаются автоматическим выключателем с номинальным током на ступень меньше чем УЗО (Потому что автоматические выключатели, при токах немного больше номинального, работают еще довольно долго прежде чем отключиться. И за это время контакты УЗО могут немного испортиться)

Что такое дифференциальный ток? Это ток при котором УЗО отключится гарантированно, это тот кот который пойдет через человека если он прикоснется к оголенному фазному проводнику. Важный момент: УЗО на 10 мА применяется для особо опасных помещений. 30 мА рекомендует ставить ПУЭ на розетки и так далее, это ток меньше тока «неотпускания». УЗО на 100мА и выше предназначены для защиты от пожара.

Существуют электромеханические и электронные УЗО.

УЗО различают по роду диф. тока на который они реагируют. Тип АC- реагируют только на синусоидальную составляющую (самые недорогие), А- дополнительно к АС на синусоидальную выпрямленную составляющую, В- дополнительно к А реагирует на импульсный постоянный ток.

УЗО должно сработать внутри диапазона 0,5 –- 1 дифференциального тока и заопределенное время, согласно нормативным документам.

Устройства периодически нужно проверять путем нажатием на кнопку тест.

Мы проведем испытание узо, измерение заземление  и другие электроизмерения.

Проверка УЗО. Методики проверки УЗО

Методики проверки УЗО.

Эти методики проверки УЗО рассчитаны на любого человека не имеющего опыта в электрике.

Для теста можно использовать любой блок электромеханического типа, который также можно проверить на срабатывание защиты без подачи на него сетевого напряжения. Существует четыре способа простой проверки приборов.

Первый вариант – это проверка УЗО кнопкой «ТЕСТ» установленной на корпусе прибора. На устройство защиты в этом варианте должно быть подано напряжение. При нажатии кнопки «ТЕСТ» происходит отключение защитного устройства от сети. Защита должна отключаться при любой нагрузке или без нее.

Кнопкой «ТЕСТ» создается имитация тока утечки для устройства с дифференциальным током 30 мА – током в 30 мА, для приборов с током защиты 100 мА – устройством имитации тока 100 мА. Определенное значение имитирующего тока утечки создается выбором номинала сопротивления, которое при нажатии кнопки «ТЕСТ» подключается к выходной клемме устройства L и входной нулевой клемме N.

Необходимые материалы и инструменты для проверки УЗО. 1- провод. 2 – патрон контрольной лампы. 3 – контрольная лампа

При исправном приборе, при включении кнопки «ТЕСТ», защита должна мгновенно сработать. Эта проверка УЗО рассчитана на ежемесячный тест с целью определения работоспособности защиты. Если при нажатии кнопки «ТЕСТ» не срабатывает защита устройства, а при других методах проверки УЗО защита срабатывает, то это указывает на неисправность защиты имитации тока утечки. Такое УЗО необходимо заменить.

Второй вариант – это тест блока защиты с помощью контрольной лампы. Как мы выяснили ранее, кнопка «ТЕСТ» создает ток утечки подключением сопротивления к нулевому проводу. Вариант с контрольной лампой похож на вариант проверки УЗО кнопкой «ТЕСТ». Контрольная лампа здесь нужна для визуального контроля тока утечки. Последовательно с лампой 10 Вт подключается резистор, который можно рассчитать по формуле R=U/I.

Проверка двух и четырехполюсного УЗО контрольной лампой

Для приборов с током защиты 30 мА находим сопротивление. R= 220В/0,03А = 7,3 ком. Напряжение сети нужно замерять для каждого конкретного случая. Сопротивление лампы 10 Вт составляет 5,3 ком, то есть нам нужен резистор сопротивлением 7,3 ком – 5,3 ком = 2 ком и мощностью 10 Ватт. Мощность сопротивления должно быть равным мощности лампы, иначе он может сгореть.

Для таких целей хорошо подходят керамические проволочные резисторы ПЭВ. К патрону для контрольной лампы подсоединяется провод с изолированным щупом с одной стороны, и резистор, провод с изолированным щупом с другой стороны. Резистор хорошо изолируется изолентой.

Проверку УЗО можно осуществить в электрощите. Для этого, соблюдая осторожность, одним щупом прикасаются к выходной клемме фазы L (нижняя клемма), а другим к входу нулевой клеммы N(верхняя клемма). Если защита исправна, то она мгновенно отключиться. Протестировать устройство можно и от обычной розетки, если к его верхним концам подключить вилку с проводами.

Все манипуляции с подключением вилки проводятся на отключенном от сети приборе. Такая проверка УЗО очень опасна и должна осуществляться знающим электриком. Если такового нет, тогда нужно предпринять некоторые меры безопасности.

Под ноги положить резиновый коврик или деревянный щит, одеть резиновые перчатки и пользоваться инструментом с изолированными ручками. Если к розеткам подведено защитное заземление PE, тогда проверку УЗО можно осуществить прикосновением щупов контрольной лампы к фазе розетки (определяется индикатором) и клемме защитного заземления розетки PE.

Третий вариант проверки УЗО на работоспособность дополняет проверку контрольной лампой точным измерением величины тока утечки – при каком значении тока утечки произойдет отключение защитного устройства. В параметрах приборов заложен ток утечки в пределах величины 50% – 100% от максимального тока. Так устройство с током утечки 30 мА может сработать при токе утечки в пределах от 15 до 30 мА.

Воспользуемся вторым вариантом проверки устройства на срабатывание защиты и немного дополним его. В цепь контрольной лампы добавим тестер со шкалой 50 – 100 мА, реостат или диммер. Последовательно с контрольной лампой дополнительно включаем тестер и диммер (реостат).

Проверка УЗО на величину тока утечки

Проводить измерение тока утечки в электрощите удобнее двум человекам. Первый подключает щупы к выходу устройство на клемму L и верхнюю нулевую клемму N, а другой вращает диммер (реостат) и следит за показанием тестера. Ток тестера, при котором сработала защита устройства и есть ток утечки проверяемого прибора.

Если проверка проводится через розетку (с подключением вилки к прибору), то измерения можно проводить одному человеку. Все подключения к защитному устройству проводятся при снятом напряжения. Минимальный ток утечки при котором сработает устройство может быть ниже 15 мА.

Четвертая методика проверки УЗО предназначена для определения работоспособности устройства при его приобретении. Для этого используется пальчиковая батарейка. Одной рукой придерживают провода на батарейке и один конец провода, которым одновременно касаются нижней клеммы L устройства. Другой свободной рукой берут второй конец провода и касаются верхней клеммы L (также можно проверять и на клеммах N).

Проверка УЗО пальчиковой батарейкой

Защита должна мгновенно сработать, если не сработала тогда поменяйте полярность батарейки. Такой метод пригоден для электромеханических устройств УЗО без подачи на них сетевого напряжения. На электронных приборах, без подачи на них сетевого напряжения, проверить на срабатывание защиты от тока утечки невозможно.

Как проверить УЗО на срабатывание? | ASUTPP

Устройство защитного отключения – полезный и даже незаменимый прибор, который должен быть установлен абсолютно в каждом электрощите. Срабатывает УЗО при утечке тока, прекращая подачу напряжения на линию и таким образом защищая человека от опасного для жизни и здоровья потенциала. И существует несколько проверенных способов, как его можно проверить, ведь делать это необходимо периодически.

«Тест» в помощь

На корпусе любого устройства защитного отключения предусмотрена специальная кнопка «Тест», при нажатии которой происходит симуляция утечки тока, то есть на УЗО принудительно подаётся номинальный ток отсечки.

Рисунок 1: На каждом УЗО есть кнопка «Тест»

Рисунок 1: На каждом УЗО есть кнопка «Тест»

Кнопку тяжело не найти, так как установлена она на лицевой панели устройства и имеет маркировку, рассчитанную на самого невнимательного пользователя, а также яркий цвет.

Как проверить работоспособность с помощью кнопки «Тест»:

  1. Нажать на кнопку «Тест». Какие-либо средства защиты, например, перчатки, не требуются – корпус устройство выполнен из диэлектрических материалов, все операции с УЗО можно проводить незащищёнными руками.
  2. Замерить напряжение на выходе с помощью мультиметра или просто посмотреть, есть ли электричество в жилище.

Профессиональные мастера советуют проводить эту нехитрую операцию с устройством защитного отключения не меньше одного раза в месяц, дабы оставаться уверенным в его работоспособности.

Лампа, провод, резистор

Можно симулировать утечку току довольно простым приспособлением. Для этого потребуется: лампа с патроном, парку отрезков провода сечением не менее 1,5 мм2, переменный резистор. Мощность лампы, для максимального соответствия номинальным условиям эксплуатации УЗО, не должна превышать 15 Вт. Резистора сопротивлением 2,5 кОм для такого источника освещения будет вполне достаточно.

Рисунок 2: Проверка УЗО необычным способом – с помощью батарейки

Рисунок 2: Проверка УЗО необычным способом – с помощью батарейки

Осталось собрать схему:

  • Припаять резистор к одному куску провода.
  • Провод с резистором закрепить на один вывод патрона.
  • Провод без сопротивления закрепить на втором выводе патрона.
  • Для удобства к свободным концам проводов можно припаять измерительные щупы.

Теперь одним проводом необходимо коснуться входящего в УЗО нуля, а вторым – выходящей «фазы». Светящаяся лампа будет сигнализировать о наличии тока утечки, а устройство защитного отключения после всех действий должно «обрубить» сети.

Самый сложный способ

Сложный он потому, что придётся собрать схему, состоящую из лампы, резистора, реостата и амперметра. Амперметр покажет при какой действительной утечке тока срабатывает устройство защитного отключения.

Схема отличается от вышеприведённой только тем, что провод с припаянным резистором необходимо подключить к реостату, от реостата пустить его к фазе. А второй проводник соединить с одним из щупов мультиметра. Второй щуп закрепить на входящем в УЗО рабочем «нуле». Мультиметр в данном случае будет тем самым амперметром.

Рисунок 3: Проверка УЗО с помощью мультиметра

Рисунок 3: Проверка УЗО с помощью мультиметра

Плавно повышая ток с помощью реостата можно посмотреть при каком значении сработает УЗО. Если при номинальном, значит устройство, во-первых, работоспособно, а во-вторых, правильно настроено производителем.

Испытание (проверка) устройств защитного отключения (УЗО)

1. Назначение и область применения

1.1 Настоящий документ методика «Испытание (проверка) устройств защитного отключения (УЗО)» разработан электролабораторией в Краснодаре ООО «Энерго Альянс» и устанавливает методику выполнения проверки работоспособности устройства защитного отключения (УЗО) в электроустановках напряжением до 1000 В на соответствие  требованиям нормативной документации.

 

2. Термины и определения

В настоящей методике используются термины и определения, принятыми согласно ПУЭ и комплекса стандартов ГОСТ Р50807-95 и ГОСТ Р 51326.1-99.

2.1 Ток замыкания на землю — ток, проходящий в землю через место замыкания при повреждении изоляции.

2.2 Ток утечки — ток, который протекает в землю или на сторонние проводящие части в электрически неповрежденной цепи.

2.3 Подводимая величина — некоторое электрическое возбуждающее воздействие, которое, одно или в комбинации с другими такими же воздействиями, должно быть приложено к УЗО, чтобы дать ему возможность выполнить свою функцию в определенных условиях.

2.4 Подводимая входная величина — активизирующее воздействие, посредством которого УЗО активизируется, когда данное воздействие прикладывается в определенных условиях.

Эти условия могут включать в себя, например, активизацию каких-то вспомогательных элементов.

2.5 Дифференциальный ток — действующее значение векторной суммы токов, протекающих в первичной цепи УЗО (выраженное в среднеквадратичном значении).

2.6 Отключающий дифференциальный ток — значение дифференциального тока, вызывающего отключение УЗО в заданных условиях эксплуатации (ток срабатывания).

2.7 Не отключающий дифференциальный ток — значение дифференциального тока, при котором и ниже которого УЗО не отключается в заданных условиях эксплуатации (ток несрабатывания),

2.8 Время отключения УЗО — промежуток времени между моментом внезапного возникновения отключающего дифференциального тока отключения и моментом гашения дуги на всех полюсах.

2.9 Устройство эксплуатационного контроля — устройство, встроенное в УЗО, имитирующее условия дифференциального тока для срабатывания УЗО в определенных условиях.

2.10 Номинальное значение — количественное значение, установленное изготовителем для определенных условий работы УЗО.

2.11 Сверхток — любой ток, превышающий номинальный.

2.12 Ток перегрузки — сверхток в электрически неповрежденной цепи.

Примечание: ток перегрузки может вызвать повреждение цепи.

2.13 Ток короткого замыкания — сверхток, появляющийся в результате короткого замыкания между точками с ничтожно малым сопротивлением, которые в нормальных условиях эксплуатации должны иметь различные потенциалы.

Примечание: ток короткого замыкания может быть результатом повреждения или неправильного соединения в электрической цепи.

2.14 Время размыкания — время, измеренное от момента, когда в УЗО, находящемся в замкнутом состоянии, ток в главной цепи достигает уровня срабатывания максимального расцепители тока, до момента прекращения дуги на контактах всех полюсов.

Примечание: время размыкания обычно определяют как время срабатывания, хотя, точнее, время срабатывания относится ко времени между моментом, в который команда на размыкание становится необратимой, и начальным моментом времени размыкания.

2.15 Типовое испытание — испытание одного или более УЗО, изготовленных по определенной документации (проекту) с целью установить, что УЗО соответствует определенным требованиям.

 

3.            Характеристики измеряемой величины, нормативные значения измеряемой величины

По условиям функционирования УЗО подразделяются на следующие типы: АС, А, В, S, G.

УЗО типа АС — реагирует на переменный синусоидальный дифференциальный ток, возникающий внезапно, либо медленно возрастающий.

УЗО типа А   — реагирует на переменный синусоидальный дифференциальный ток и пульсирующий постоянный дифференциальный ток, возникающие внезапно, либо медленно возрастающий

УЗО типа В — реагирует на переменный, постоянный и выпрямленный дифференциальные токи.

УЗО типа S       [S] — селективное (с выдержкой времени отключения).

УЗО типа G      [G]- то же, что и типа S, но с меньшей выдержкой времени.

Согласно ГОСТ Р 50807-95 нормируются следующие параметры УЗО:

3.1      Номинальное напряжение (Un) — действующее значение напряжения, при котором обеспечивается работоспособность УЗО. Un = 220, 380 В.

3.2      Номинальный ток нагрузки (In) — значение тока, которое УЗО может пропускать в продолжительном режиме работы. In = 6; 16; 25; 40; 63; 80; 100; 125 А.

3.3      Номинальный отключающий дифференциальный ток (In) — значение дифференциального тока, которое вызывает отключение УЗО при заданных условиях эксплуатации. In = 0,006; 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 0,5 А.

3.4      Номинальный неотключающий дифференциальный ток (In0) — значение дифференциального тока, которое не вызывает отключение УЗО при заданных условиях эксплуатации. In0 = 0,5 In.

3.5      Предельное значение неотключающего сверхтока (Inm) — минимальное значение неотключающего сверхтока при симметричной нагрузке двух и четырехполюсных УЗО или несимметричной нагрузке четырехполюсных УЗО. Inm = 6 In.

3.6      Сверхток — любой ток, который превышает номинальный ток нагрузки.

3.7      Номинальная включающая и отключающая способность (коммутационная способность) (Im) — действующее значение ожидаемого тока, который УЗО способно включить, пропускать в течение своего времени размыкания и отключить при заданных условиях эксплуатации без нарушения его работоспособности. Минимальное значение Im = 10 In или 500 А (выбирается большее значение).

3.8      Номинальная включающая и отключающая способность по дифференциальному току (Im) — действующее значение ожидаемого дифференциального тока, которое УЗО способно включить, пропускать в течение своего времени размыкания и отключить при заданных условиях эксплуатации без нарушения его работоспособности. Минимальное значение Im = 10 In или 500 А (выбирается большее значение).

3.9      Номинальный условный ток короткого замыкания (Inc) — действующее значение ожидаемого тока, которое способно выдержать УЗО, защищаемое устройством защиты от коротких замыканий, при заданных условиях эксплуатации, без необратимых изменений, нарушающих его работоспособность. Inc = 3000; 4500; 6000; 10 000 А.

3.10    Номинальный условный дифференциальный ток короткого замыкания (Ic) — действующее значение ожидаемого дифференциального тока, которое способно выдержать УЗО, защищаемое устройством защиты от коротких замыканий при заданных условиях эксплуатации без необратимых изменений, нарушающих его работоспособность. Ic = 3000; 4500; 6000; 10 000 А.

3.11    Номинальное время отключения Tn— промежуток времени между моментом внезапного возникновения отключающего дифференциального тока и моментом гашения дуги на всех полюсах.
       
Стандартные значения максимально допустимого времени отключения УЗО типа АС при любом номинальном токе нагрузки и заданных нормами значениях дифференциального тока не должны превышать приведенных в таблице 1.

 

Таблица 1. (ГОСТ Р 50807-95). Время отключения УЗО типа АС.

Время отключения Tn, с

In

2 In

5 In

500 А

0,3

0,15

0,04

0,04


            4.         Нормативные значения измеряемой величины

УЗО должны сопровождаться технической документацией, включающей в себя: сертификат на соответствие УЗО ГОСТ Р 51356-1-99, паспорт, сопроводительную техническую документацию.

На каждом УЗО должна быть стойкая маркировка с указанием всех или, при малых размерах, части следующих данных:

 

4.1      Технические параметры УЗО

 

Таблица 2. Технические параметры УЗО.

Параметр

Значение

1

Способ и место установки

(щитовое, УЗО-вилка, УЗО-розетка)

2

Число полюсов и число токоведущих проводников

(2,4)

3

Номинальное напряжение (Un)

(220, 380 В)

4

Номинальный ток (In)

(16, 25, 40, 63, 80, 100 А)

5

Номинальный отключающий дифференциальный ток (In)

(10, 30, 100, 300, 500 мА)

6

Максимальное время отключения (Tn)

(In — 0,3 с; 2In — 0,15 с; 5In – 0,04 с;)

7

Номинальный не отключающий дифференциальный ток (In0)

In0 = 0,5In

8

Номинальная включающая и отключающая способность (Im)

Im = 10In (но не менее 500 А)

9

Номинальная включающая и отключающая способность по дифференциальному току(Im)

Im = 10In (но не менее 500 А)

10

Предельное значение не отключающего тока в условиях сверхтока (Inm)

Inm = 6In

11

Номинальный ток короткого замыкания (Inc)

3000, 4500, 6000, 10000 А

12

Номинальный условный дифференциальный ток короткого замыкания (Ic)

3000, 4500, 6000, 10000 А

 

4.2      Проверка правильности установки УЗО в схеме электроустановки

 

Таблица 3. Проверка правильности установки УЗО в схеме электроустановки.

Вид проверки

Результат

1

Обоснованность выбора зоны защиты УЗО

Перечень электроприемников в зоне защиты, требующих обязательной защиты УЗО (сантехкабины, ванные, сауны, розеточные группы, и т.д.)

ПУЭ, гл.6 п.п. 6.1.14, 6.1.16, 6.1.17, 6.1.48-49, 6.4.18

ПУЭ гл.7 п.п. 7.1.48, 7.1.71-88

2

Un, In, In, In0, Tn, Im, In, Inm, Inc, Ic

3

Соответствие параметров УЗО параметрам устройств защиты от сверхтоков

InУЗО > = InAB

 

4.3                  Проверка правильности монтажа

Таблица 4. Проверка правильности монтажа.

Вид проверки

Результат

1

Проверка соответствия монтажа утвержденной схеме электроустановки

Монтаж соответствует схеме

2

Проверка фазировки подключенных к УЗО проводников (фазных и нулевого рабочего)

Нулевой рабочий и фазный проводники подключены соответственно обозначениям на корпусе УЗО

3

Проверка отсутствия соединения нулевого рабочего проводника N в зоне защиты УЗО с нулевым защитным проводником PE, а также открытыми проводящими частями электроустановки

Нулевой рабочий проводник в зоне защиты не имеет соединений с заземленными элементами и корпусами электрооборудования

4

Контроль надежности затяжки контактных зажимов УЗО и аппаратов защиты от сверхтока

Затяжка контактных зажимов выполнена в пределах нормы

 

4.4                  Проверка работоспособности УЗО

 

Таблица 5. Проверка работоспособности УЗО

Вид проверки

Результат

1

Проверка фиксации органа управления

Рукоятка четко фиксируется в обоих («Вкл.» и «Откл») положениях

2

Проверка путем нажатия кнопки «Тест» (пятикратно)

Устройство срабатывает

3

Замер отключающего дифференциального тока

I = ?

4

Замер «фонового» тока утечки (Iут) электроустановки

Iут = ?

 

5.         Средства измерения

 

Для измерения параметров УЗО нашей электролабораторией в Краснодаре и Краснодарском крае используется прибор ПЗО 500. Прибор предназначен для измерения параметров УЗО как находящихся в сети «220 В», так и вне её (в автономном режиме).

Прибор ПЗО-500 измеряет параметры УЗО типа АС на синусоидальном токе с возможностью установки начальной фазы тока.

1   Разрешающая способность для токов до 33,0 мА — 0,1 мА, для токов более 33,0 мА — 1 мА.

2   При измерениях в сети «220 В» действующее значение напряжения должно быть в диапазоне от 180 до 260 В.

Пределы допускаемой основной погрешности измерения тока срабатывания УЗО, не более ± (3 + 0,2) для синусоидального тока.

 

 

Таблица 6. Основные метрологические характеристики

Диапазоны формирования испытательного тока в зависимости от номинального дифференциального тока УЗО (I∆N), мА

 

I∆N, мА

4-11

10

12-33

30

40-110

100

120-330

300

200-550

500

4-11

 

Таблица 7.

Измерение времени отключения УЗО (Т)

 

Диапазоны измерения в зависимости от номинального дифференциального тока УЗО и кратности номинальному дифференциальному току, мс

 

Номинальный ток УЗО I∆N, мА

0,5 I∆N и 1 I∆N

2 I∆N и 5 I∆N

10

от 1 до 5000

от 1 до 500

30 и более

от 1 до 2000

Примечание – Разрешающая способность во всех диапазонах 1 мс.

Пределы допускаемой основной погрешности для синусоидального и постоянного тока, не более, % + емр.      (единица младшего разряда)

± (1,5 + 3)

 

 

Прибор автоматически определяет проверку УЗО в сети «220 / 380 В» или автономно.

Прибор под управлением микропроцессора формирует плавно нарастающий ток и фиксирует его величину при срабатывании УЗО или измеряет время отключения при внезапном нарастании тока.

Результаты измерения в удобной для восприятия форме выводится на индикатор. Единицы измерения определяются автоматически.

 

 

6.         Подготовка и выполнение измерений прибором

1. Проверка фиксации органа управления УЗО в двух крайних положениях: «ВКЛ» и «ОТКЛ».

2. Проверка срабатывания УЗО при включенном рабочем напряжении путем пятикратного нажатия кнопки «ТЕСТ». При каждом нажатии кнопки контакты УЗО должны размыкаться.

3. Проверка калибровки расцепителя дифференциального тока и времени отключения с помощью испытательной схемы.

4. Проверка калибровки расцепителей перегрузки и короткого замыкания (производится по методике проверки расцепителей автоматических выключателей).

В зависимости от проверяемого параметра УЗО или сети используются следующие способы подключения прибора:

1. Для измерения всех параметров УЗО в автономном режиме подключение осуществляется в соответствии с рисунком 1. (кроме УЗО, имеющих в своём  составе электронный усилитель, например, АД12, АД14 или АВДТ32).

 

 

 

 

Рисунок 1. — Проведение измерений автономно.

 

2. Для измерения напряжения прикосновения и параметров УЗО, находящихся сети «220/380 В» подключение осуществляется в соответствии с рисунком 2.

 

 

Рисунок 2. — Проведение измерений напряжения прикосновения

 

 

и параметров УЗО.

 

 

 

3. Проверка параметров УЗО, находящихся в сети «220/380 В», с использованием адаптера розеточного осуществляется в соответствии с рисунком 3.

 


Рисунок 3. Проведение измерений в сети при помощи адаптера розеточного

 

Адаптер подключается к прибору в соответствии с цветовой маркировкой наконечников и гнезд прибора:

— красный наконечник к гнезду «L» прибора;

— синий наконечник к гнезду «N» прибора;

— серый наконечник к гнезду «РЕ» прибора.

Вилка адаптера включается в сеть. В вилке адаптера встроены два предохранителя по цепям «L» и «N». Если прибор не проводит измерения при использовании адаптера, необходимо проверить целостность этих цепей.

 

Проведение измерений.

Включить прибор. На индикаторе прибора отображается информация на момент последнего его включения, например:

 


Рисунок 4. Расположение информации на индикаторе.

 

1- Режим измерения в зоне 1 индикатора, например, измерение тока срабатывания УЗО.

2- Номинальный ток УЗО в зоне 2 индикатора, например, 30 мА.

3- Форма тока при измерении в зоне 3 индикатора.

 4- Напряжение на гнёздах «L» и «N» в зоне 4 индикатора. При проведении измерений в этой зоне появляется результат измерения.

5- Состояние аккумулятора или элементов питания в зоне 5 индикатора.

6- Символ «Т» в зоне 6 индикатора появляется в случае внутреннего перегрева прибора.

Для отображения информации на индикаторе используются условные значки, позволяющие легко ориентироваться в работе прибора.

Условная индикация параметров работы прибора указана в таблице 7.

 

Таблица 7. Условная индикация параметров работы ПЗО-500.


 

Для установления параметров намеченного измерения необходимо:

Включить прибор кнопкой « O »    На индикаторе прибора отображается информация на момент последнего его выключения

Для установления параметров намеченного измерения необходимо:

— нажать кнопку «ВЫБОР / МЕНЮ /▲», при этом появится курсор «негативное окно»;

—  нажатием кнопки «ВЫБОР / МЕНЮ /▲» перемещать курсор по зонам 1 — 3  на экране;

—    после выбора зоны нажатием кнопки «ЗНАЧ / ± /▼» выбрать измеряемый параметр, значение номинального тока или форму тока;

—     если необходимо изменить несколько параметров, то указанные выше действия повторить несколько раз;

—     нажатием кнопки «СТАРТ / » зафиксировать настроенные параметры измерения, при этом курсор «негативное окно» исчезает и прибор готов к проведению намеченного измерения.

Если необходимо изменить полярность или начальную фазу приложения испытательного тока, после всех настроек нажмите кнопку «ЗНАЧ / ± /▼».

Подключить прибор к УЗО в автономном режиме или в сети «220 В» в соответствии с п. 2.3.1 в зависимости от условий проведения и вида измерения

(рисунки 2.3.1а — 2.3.1г).

Кратковременно нажать кнопку «СТАРТ / ». Прибор выполнит измерение. Результат измерения отображается на индикаторе в течении 10 секунд. Если в это время нажать кнопку «СТАРТ / », то индикация результата прекратится досрочно.

После индикации результата прибор снова перейдёт в режим измерения напряжения между входами «L» и «N».

Если во время работы под символом батарейки появилась буква «Т» — этоозначает, что прибор перегрелся и необходима выдержка по времени для остывания прибора. В этом случае блокируется возможность проведения измерений.

Исчезновение буквы «Т» говорит о том, что прибор остыл и самоблокировка отключена.

Для определения величины тока утечки в зоне защиты УЗО провести два измерения тока отключения УЗО. Первое измерение с отключенной нагрузкой, второе измерение с подключенной нагрузкой. Ток утечки равен разнице между первым и вторым измерением.

Величина тока утечки не должна превышать одной трети от номинального дифференциального тока УЗО.

Ток срабатывания УЗО на синусоидальном токе не должен быть менее половины номинального дифференциального тока. В противном случае, такое УЗО подлежит замене.

 

 

7.         Условия  измерений

— температура окружающего воздуха от плюс 15 до плюс 25 ºС;

— относительная влажность воздуха от 30 до 80 %;

— атмосферное давление от 84 до 106 кПа (от 630 до 795 мм рт. ст.).

Рабочее место должно иметь достаточное электроосвещение и надежное ограждение во всех местах, где может появиться напряжение.

Перед началом проведения испытаний необходимо изучить электроустановку здания и проверить ее соответствие проекту;

 

8.         Контроль точности результатов измерений

Контроль точности результатов измерений обеспечивается ежегодной поверкой прибора в органах Госстандарта РФ.  Прибор должен иметь действующие свидетельства о госповерке. Выполнение измерений прибором с просроченным сроком поверки не допускается.

           

9. Требования к квалификации персонала

9.1    К выполнению измерений и испытаний допускают лиц, прошедших специальное  обучение и аттестацию с присвоением  группы по электробезопасности не ниже III при работе в электроустановках до 1000 В, имеющих запись о допуске к испытаниям и измерениям в электроустановках до 1000 В.

9.2    Проверку работоспособности УЗО должен проводить  квалифицированный персонал, ознакомленный с настоящей методикой по распоряжению в составе бригады, в количестве не менее 2 человек.

В помещениях, кроме особо опасных в отношении поражения электрическим током, работник, имеющий III группу по электробезопасности и право быть производителем работ, может проводить испытания единолично.

 

10. Требования к обеспечению безопасности при выполнении измерений и экологической безопасности

При проведении испытаний необходимо руководствоваться требованиями «Правилами по охране труда при эксплуатации электроустановок» (ПОТЭЭ).

 

11. Оформление результатов измерений

По результатам проверки электролабораторией в Краснодаре ООО «Энерго Альянс» составляется протокол испытаний.

 

 

Аллергия и непереносимость алкоголя

Если употребление алкоголя, даже в небольших количествах, вызывает у вас симптомы пищевой аллергии, такие как приливы, зуд или странные проблемы с пищеварением, а не симптомы похмелья, у вас может быть аллергия или непереносимость алкоголя.

franckreporter / Getty Images

Хотя настоящая аллергия на этанол (научное название алкоголя) встречается редко, алкогольные напитки могут включать ряд различных ингредиентов, которые могут вызывать симптомы аллергии или непереносимости.Это может быть проблемой, если все, что вам нужно, — это выпить с друзьями.

Эти ингредиенты в алкогольных напитках могут вызывать симптомы у чувствительных к ним людей:

  • Глютен в пшенице, ячмене и ржи
  • Гистамин
  • Сульфиты
  • Дрожжи
  • Виноград
  • Кукуруза

Хотя есть и хорошие новости. Хотя некоторые из этих аллергий могут потребовать от вас полного отказа от алкоголя, для других есть обходные пути.Вот информация о потенциально проблемных ингредиентах, содержащихся в различных алкогольных напитках, и о том, чем можно заменить эти напитки.

Чувствительность к глютену

Глютен, белок, вызывающий реакцию при глютеновой болезни, содержится в трех зернах: пшенице, ячмене и ржи. Соложеный ячмень используется для приготовления пива и некоторых других напитков в бутылках. Некоторое пиво также содержит пшеницу (в дополнение к ячменю или вместо нее).

Поэтому, если у вас глютеновая болезнь или непереносимость глютена, вам нужно избегать обычного пива.Если у вас аллергия на пшеницу, вы можете пить пиво, приготовленное из ячменя, но не из пшеницы.

Сложнее обстоит дело с алкогольными напитками, которые сделаны из зерен глютена, но дистиллированы. Распространенные дистиллированные напитки, которые иногда делают из пшеницы, ржи и ячменя, включают джин, водку и виски (включая бурбон).

Если вас беспокоит употребление алкоголя на основе глютена, вы можете попробовать водку на картофельной или виноградной основе или безглютеновый виски из сорго (зерно без глютена).

Американская диетическая ассоциация (ADA) считает дистиллированный спирт безопасным для людей с глютеновой болезнью. Согласно рекомендациям по питанию при глютеновой болезни, если после процесса дистилляции не добавлены ароматизаторы, дистиллированные алкогольные напитки не содержат глютен.

Однако это спорная тема, поскольку многие люди с глютеновой чувствительностью или чувствительностью к глютену сообщают о реакции на алкогольные напитки, приготовленные из зерен глютена. Между тем, мало исследований было проведено о влиянии дистиллированных спиртов из пшеницы на людей с аллергией на пшеницу, но Европейское управление безопасности пищевых продуктов считает их безопасными.

Поскольку коммерческий рынок безглютеновых продуктов сильно вырос, многие производители выпускают алкогольные напитки, маркированные как безглютеновые. Например, существует ряд сортов пива, полностью приготовленных из безглютеновых ингредиентов.

К распространенным алкогольным напиткам, не содержащим глютена, относятся вино и большинство бренди. Внимательно читайте этикетки бренди, поскольку некоторые ароматизированные бренди содержат подсластители и добавки, которые могут содержать глютен.

Большинство ликеров и некоторые винные холодильники также не содержат глютен.Для любого из них целесообразно проверять этикетки или веб-сайты производителей, поскольку есть исключения, а некоторые действительно содержат возможные добавки, содержащие глютен.

Непереносимость гистамина

Многие продукты, включая выдержанный сыр и красное вино, содержат много гистамина. Это то же химическое вещество, которое участвует в ряде аллергических реакций в организме.

Аллергическая реакция на продукты с высоким содержанием гистамина может указывать на возможную непереносимость гистамина. В вашем организме есть два фермента, которые должны расщеплять гистамин, но иногда эти ферменты работают не так хорошо, как должны.

Когда это происходит, это может вызвать различные симптомы непереносимости гистамина, включая так называемую «головную боль от красного вина». Есть также некоторые свидетельства того, что гистамин связан с мигренью.

Антигистаминные препараты, такие как Аллегра (фексофенадин) и Зиртек (цетиризин), могут помочь облегчить симптомы непереносимости гистамина. Однако лучшим лечением является отказ от гистамина в пищевых продуктах, которые мы потребляем, включая алкоголь.

Хотя красное вино особенно богато гистамином, все алкогольные напитки содержат высокий уровень гистамина.Другие продукты, богатые гистамином, которых следует избегать, включают в себя колбасы, шпинат, помидоры и ферментированные продукты, такие как кефир.

Аллергия на сульфиты

Группа серосодержащих соединений, известных как сульфиты, естественным образом содержится в вине и пиве, и они помогают подавить рост вредных бактерий в этих напитках. Кроме того, виноделы иногда добавляют в вина больше сульфитов, поскольку они действуют как консерванты.

Однако у восприимчивых людей сульфиты могут вызывать приступы астмы или серьезную аллергическую реакцию всего тела, известную как анафилаксия.Для большинства людей, чувствительных к сульфиту, очень низкие количества сульфитов не вызывают приступ астмы, но с увеличением количества повышаются шансы на реакцию.

Если ваш аллерголог сообщил вам, что вы подвержены риску анафилаксии из-за аллергии на сульфиты, вам следует избегать вина. Вам также потребуется иметь при себе EpiPen, чтобы самостоятельно ввести себе адреналин (адреналин) в случае возникновения чрезвычайной ситуации.

Законы США о маркировке требуют, чтобы любые продукты питания с концентрацией сульфита более 10 частей на миллион (ppm) указывались на этикетке с использованием термина «содержит сульфиты».»

По-настоящему бессульфитного вина не существует. Хотя законом не разрешается включать в органические вина дополнительные сульфиты, некоторые из них содержат достаточно натуральных сульфитов, что может быть проблематичным для некоторых людей, страдающих астмой.

Аллергия на дрожжи

Тип дрожжей, используемых для сбраживания многих алкогольных напитков, представляет собой одноклеточный гриб, широко известный как пивные дрожжи. Научное название — Saccharomyces cerevisiae , и это те же дрожжи, которые используются для выращивания хлеба.

Аллергия на Saccharomyces cerevisiae хорошо задокументирована в медицинской литературе. Чаще всего они возникают у людей, страдающих аллергией на плесень.

Пивные дрожжи используются во всех ферментированных алкогольных напитках — пиве, вине, крепком сидре, саке, квасе и других подобных напитках, поэтому людям с аллергией на дрожжи следует избегать их. То же самое может не относиться к дистиллированным спиртным напиткам.

На сегодняшний день было проведено очень мало исследований аллергии на дрожжи и крепких спиртных напитков.Если у вас аллергия на дрожжи и вы хотите включить эти напитки в свой рацион, вам следует обсудить дальнейшие тесты на аллергию со своим аллергологом.

Важно отметить, что пивные дрожжи — это не тот же организм, что и Candida albicans , которые, по предположениям некоторых альтернативных практикующих врачей, могут вызывать все, от хронической усталости до депрессии.

Хотя основные практикующие врачи согласны с тем, что Candida albicans может вызывать острые инфекции, такие как молочница, большинство из них отвергают теорию о том, что хронический кандидоз является причиной широко распространенных проблем со здоровьем.

Аллергия на виноград

Аллергии на виноград встречаются редко, но они описаны в медицинской литературе. Помимо вина, людям с аллергией на виноград следует избегать арманьяка, коньяка, узо, вермута, портвейна, шампанского, большинства винных холодильников и упакованных смесей для мартини.

Некоторые возможные альтернативы вину и спиртным напиткам на основе винограда включают японское сливовое вино, которое имеет сладкий вкус, напоминающий вкус Москато, и кальвадос, который представляет собой яблочный бренди.

Аллергия и непереносимость кукурузы

На сегодняшний день вопрос о том, безопасен ли дистиллированный спирт из кукурузы для людей с аллергией на кукурузу (как и другие спирты из дистиллированного зерна, похоже, для людей с другой аллергией на зерно) получил очень мало внимания в рецензируемой медицинской литературе.

В 1999 году исследование пациента, у которого наблюдалась аллергия на кукурузу и анафилаксия, вызванные пивом, показало, что дистиллированный спирт, полученный из кукурузы, безопасен для людей с аллергией на кукурузу.

Это тематическое исследование было процитировано Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов в своем документе с изложением позиции, в котором говорится, что дистиллированный спирт, полученный из кукурузы, вероятно, безопасен для пациентов с аллергией на кукурузу, особенно потому, что ученые не смогли продемонстрировать присутствие белков (той части кукурузы, которая вызывает аллергические реакции. ) после процесса перегонки.

Однако, учитывая, что клинические данные о кукурузе и дистиллированном спирте настолько скудны, вы можете поговорить со своим аллергологом, прежде чем добавлять в свой рацион дистиллированный спирт, полученный из кукурузы.

Людям с аллергией на кукурузу следует избегать употребления алкоголя, полученного из кукурузы, особенно бурбона. Другие виды спиртных напитков, включая джин, виски и некоторые водки, также могут быть дистиллированы из кукурузы, поэтому обязательно проверяйте этикетку.

Хотя некоторые сорта пива безопасны — в них используются зерновые, не связанные с кукурузой, вода, дрожжи и хмель, — многие из них — нет.В настоящее время производители из США не обязаны указывать ингредиенты солодовых напитков (хотя некоторые это делают). Вино безопасно при аллергии и непереносимости кукурузы, но испанский chicha — еще один напиток на основе ферментированной кукурузы, которого следует избегать.

Еще одной потенциальной проблемой могут быть ароматизаторы, добавляемые в ликеры или бренди, поскольку они могут содержать кукурузу. Если полный список ингредиентов недоступен на этикетке, проверьте веб-сайты производителя или позвоните в службу поддержки клиентов перед употреблением.

Слово Verywell

Непереносимость алкоголя проявляется во многих формах. Если у вас есть какая-либо пищевая аллергия, важно быть очень осторожным с алкогольными напитками, которые вы употребляете. Стандарты этикеток затрудняют понимание того, что используется при производстве пива, вина и спиртных напитков.

Если у вас есть вопросы, обязательно спросите своего аллерголога о ваших конкретных реакциях и о том, как вы можете продолжать употреблять алкоголь.

Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств.

ADR-12559; Количество страниц 12 Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Списки содержания доступны на ScienceDirect

Домашняя страница журнала Advanced Drug Delivery Reviews: www.elsevier.com/locate/addr

Нанопреципитация и «эффект узо»: Применение к устройствам доставки лекарств ☆ Elise Lepeltier, Claudie Bourgaux, Patrick Couvreur UMR CNRS 8612, Institut Galien Paris-Sud, Université Paris-Sud, France

article

info

История статьи: Принята 19 декабря 2013 г. Доступно онлайн xxxx Ключевые слова: Нанопреципитация Эффект Узо Наночастицы Зарождение и рост Терпеноидное пролекарство Скваленоилирование

аннотация Биоразлагаемые наноносители, такие как наночастицы на основе липидов или полимеров, могут быть разработаны для повышения эффективности и снижения токсических побочных эффектов лекарств.В соответствующих условиях нанопреципитация раствора гидрофобного соединения в нерастворителе может генерировать дисперсию наночастиц с узким распределением размеров без использования поверхностно-активного вещества (эффект «Узо»). Цель обзора — представить основные параметры, контролирующие зарождение и рост агрегатов в пересыщенном растворе, а также характеристики полученных наночастиц. Подчеркивается важность кинетики смешения раствора, содержащего гидрофобное соединение, и нерастворителя.Приведены иллюстративные примеры полимерных наночастиц для доставки лекарств или нанопрепаратов на основе терпеноидов, полученных с помощью нанопреципитации. © 2013 Elsevier B.V. Все права защищены.

Содержание 1. Введение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Краткая теоретическая справка. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Стабилизация наночастиц. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Удаление растворителя. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Экспериментальные процессы смешения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Нанопреципитация малых органических молекул: может ли играть роль спинодальный распад? . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Нанопреципитация полимеров: какие параметры имеют значение? . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Примеры применения полимерных наночастиц, полученных методом нанопреципитации, для доставки терапевтических молекул. 9. Наночастицы на основе терпеноидов: новая платформа для тераностики. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10. Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Использованная литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .

1. Введение Наноносители могут обеспечить решающее преимущество для различных лекарств и терапевтических биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты и белки, за счет повышения их эффективности и снижения потенциальных токсических и побочных эффектов. Биоразлагаемые наночастицы (НЧ) предлагают возможности для защиты терапевтических агентов от разложения, контроля их высвобождения, преодоления биологических барьеров и нацеливания на определенные участки действия [1–7]. Физико-химические свойства наночастиц, такие как состав, размер, морфология и свойства поверхности, могут влиять на биораспределение.

☆ Этот обзор является частью тематического выпуска Advanced Drug Delivery Reviews на «Выбор редакции 2014».

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

и фармакокинетика лекарственных средств путем изменения взаимодействия с биологической средой [8–15].Среди этих характеристик размер наночастиц является решающим параметром, особенно для внутривенного введения, поскольку он сильно влияет на адсорбцию белков плазмы (опсонинов), что приводит к распознаванию наночастиц макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (RES) и быстрому удалению. из кровотока. Было показано, что клиренс более мелких частиц (~ 80 нм) был медленнее, чем клиренс более крупных частиц (~ 200 нм), из-за меньшего количества адсорбированных белков плазмы.Кроме того, фильтрация NPs селезенкой и захват в паренхиме печени также зависели от размера. Что касается терапии рака, наноносители могут воспользоваться преимуществом так называемого эффекта повышенной проницаемости и удержания (EPR): протекающая сосудистая сеть некоторых солидных опухолей в сочетании со слабым лимфатическим дренажом,

0169-409X / $ — см. Передний материал © 2013 Elsevier BV Все права защищены. http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

2

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

может привести к избирательному накоплению коллоидных носителей в ткани-мишени [16,17]. Сообщается, что эффективный размер пор в эндотелии кровеносных сосудов во многих опухолях человека составляет от 200 нм до 600 нм [18,19].Следовательно, существует консенсус, что частицы должны иметь размер менее 200 нм и предпочтительно менее 100 нм, чтобы получить выгоду от эффекта ЭПР. С другой стороны, в здоровых тканях диаметр более 10 нм обычно препятствует диффузии НЧ через эндотелий сосудов, сводя к минимуму побочные эффекты. На клеточном уровне механизмы интернализации NP, либо фагоцитоз, либо эндоцитоз, также зависят от размера [8-10]. Следовательно, размер и распределение наночастиц по размеру необходимо точно контролировать для эффективной и безопасной доставки лекарств.Среди различных методов, описанных для получения НЧ [20–22], метод замещения растворителя (или смещение растворителя, или нанопреципитация) представляет собой простой и быстрый процесс, отличающийся от методов на основе эмульсии (эмульгирование – диффузия, эмульгирование – испарение и высаливание). методы) в том, что не требуется эмульсия-предшественник. На практике гидрофобное растворенное вещество (молекулы полимера или липида) сначала растворяется в полярном органическом растворителе (обычно этаноле, ацетоне или ТГФ). Затем этот раствор добавляют к большому количеству нерастворителя (обычно воды) растворенного вещества, с которым полярный растворитель смешивается во всех пропорциях.Смешанный бинарный раствор становится нерастворителем для гидрофобных молекул, и система эволюционирует в сторону разделения фаз, что приводит к образованию частиц гидрофобного растворенного вещества. Затем органический растворитель можно удалить выпариванием. Эта методология проста, но основное практическое ограничение заключается в возможном скоплении частиц и образовании крупных агрегатов. В соответствующих условиях этот процесс мгновенно генерирует дисперсию мелких капель или наночастиц с узким одномодальным распределением по размерам в диапазоне 50–300 нм.Этот процесс самопроизвольного эмульгирования, не требующий использования поверхностно-активного вещества, был назван Витале и Кацем «эффектом Узо» по типичному примеру греческого напитка [23]. Основными компонентами Узо (Pastis во Франции) являются вода (~ 55%), спирт (~ 45%) и трансанетол (~ 0,2%), нерастворимое в воде масло, извлекаемое из семян аниса. При разбавлении водой анетол больше не растворяется в смеси вода / этанол. Узо самопроизвольно становится молочным из-за образования долгоживущих метастабильных капель масла, которые рассеивают видимый свет.Пересмотрев публикации (до 2005 г.), посвященные получению различных наночастиц или нанокапсул методом замещения растворителя, Ганачауд и Кац предположили, что образование этих дисперсий было вызвано эффектом Узо [24]. Небольшие гидрофобные органические молекулы и липиды или полимеры могут действовать аналогично молекулам масла, и поэтому эффект Узо может приводить к образованию наночастиц. Многочисленные исследования были направлены на определение наиболее подходящих экспериментальных параметров, контролирующих размер и полидисперсность НЧ.Некоторые исследования были сосредоточены на фазовых диаграммах тройных систем растворенное вещество / растворитель / нерастворитель, чтобы определить область карты состава, в которой получены только наночастицы (область Узо). Были предприняты попытки выяснить механизмы, контролирующие кинетику образования и характеристики полученных наночастиц. Эти знания имеют первостепенное значение для получения монодисперсных наночастиц эффективным и воспроизводимым способом с использованием рационального подхода вместо метода проб и ошибок.Цель этого обзора — представить последние достижения в знаниях о формировании органических наночастиц с использованием метода замещения растворителя с акцентом на приложениях для доставки лекарств. 2. Краткое теоретическое обоснование Когда раствор, состоящий из гидрофобного растворенного вещества в полярном, смешивающемся с водой, растворителе, смешивается с большим количеством воды, концентрация растворенного вещества

в полученном растворе превышает его термодинамический предел растворимости. Отношение фактической концентрации растворенного вещества к равновесной растворимости определяет пересыщение (S) раствора.На фазовой диаграмме тройной системы растворенное вещество / растворитель / нерастворитель бинодальная кривая соответствует пределу смешиваемости в зависимости от состава, тогда как спинодальная кривая определяет предел термодинамической стабильности. Система развивается путем зарождения растворенных частиц (или капель) в метастабильной области фазовой диаграммы (между бинодали и спинодали кривых) или путем спинодального распада, то есть спонтанного роста концентрационных флуктуаций, в области, ограниченной спинодалию [25] .Классическая теория нуклеации (УНТ) является наиболее широко используемой моделью для объяснения гомогенной нуклеации в метастабильной области. Когда достигается критическое пересыщение, зародыши образуются спонтанно из-за небольших локальных колебаний концентрации растворенных молекул. УНТ принимает глобулярную форму ядер и постоянное поверхностное натяжение независимо от размера ядер. Таким образом, свободная энергия образования зародыша радиуса r определяется выражением: 2

2

ΔG ¼ 4π r γ þ 4 = 3π r Δgv, где γ — поверхностное натяжение, а Δgv — разность свободной энергии на единицу объема между две фазы.Два члена имеют противоположный знак, так что ΔG проходит через максимум при изменении r. Критический радиус зародыша r *, соответствующий максимуму свободной энергии, определяется выражением: r ¼ −2γ = Δgv. Частицы с радиусом меньше критического радиуса зародыша r * исчезают, тогда как более крупные частицы стабильны и могут расти дальше. Мгновенная скорость зародышеобразования и критический радиус зародыша связаны с пересыщением (S) раствора и термодинамическими свойствами границы раздела частицы / раствора через γ.Скорость нуклеации изменяется как exp (- γ3 / k3T3 (logS) 2), а r * пропорционально (γ / kT logS). Поэтому скорость зародышеобразования и критический радиус зародыша чрезвычайно чувствительны к пересыщению. При низком пересыщении образуется несколько стабильных зародышей, тогда как при высоком пересыщении образуется большое количество очень маленьких зародышей. Следует подчеркнуть, что в случае нанопреципитации для гомогенного перенасыщения требуется, чтобы смешивание водной и органической фаз и связанная с этим молекулярная диффузия компонентов были чрезвычайно быстрыми по сравнению со скоростью зародышеобразования наночастиц.Затем предполагается, что частицы растут из одной партии, в которой молекулы растворенных веществ распределены случайным образом. Ядра, размер которых превышает критический, могут расти дальше, прилипая к другим молекулам растворенного вещества из окружающего раствора, пока концентрация еще растворенного вещества не снизится до равновесной концентрации. Когда рост частиц ограничивается диффузией молекул растворенного вещества к поверхности ядра, скорость их роста зависит от пересыщения и от коэффициента диффузии (D) молекул растворенного вещества.Помимо этого процесса роста, ограниченного диффузией, может происходить ограниченная диффузией агрегация кластер-кластер (DLCA). Когда количество ядер очень велико, рост происходит в основном за счет случайных столкновений существующих частиц. Вероятность столкновения пропорциональна квадрату количества частиц, и предполагается, что каждое столкновение вызывает агрегацию двух вовлеченных частиц. При встрече мягкие НЧ перестраиваются, образуя плотные структуры, часто сферические. Прогнозируется, что средний размер будет линейно увеличиваться со временем.Ожидается, что очень высокое пересыщение благоприятствует механизму DLCA, тогда как при низком пересыщении зарождение и рост являются доминирующим механизмом [26] (рис. 1). Что касается распределения наночастиц по размерам, разделение зарождения и роста во времени является ключом к образованию наночастиц с низкой полидисперсностью [27,28]. Требуется единичный всплеск зародышеобразования, который может быть достигнут с помощью процессов с очень коротким временем перемешивания для обеспечения однородности

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

3

Рис. 1. Схематическое описание (а) механизма роста, ограниченного зародышеобразованием и диффузией, (б) ограниченного диффузией кластер-кластерной агрегации.

пересыщение. За зарождением может следовать ограниченный диффузией рост ядер.Было показано, что узкое распределение НЧ по размерам также может быть вызвано слиянием малых ядер [29–31]. Созревание Оствальда (OR) является потенциальным механизмом, участвующим в дальнейшем росте частиц (или капель) в более длительном масштабе времени [32]. Он заключается в росте более крупных частиц за счет более мелких в результате диффузионного переноса растворенных веществ через непрерывную фазу. Уменьшение межфазной энергии способствует этому процессу. Это приводит к уменьшению количества частиц по мере исчезновения мелких частиц.Растворимость и коэффициент диффузии гидрофобного растворенного вещества в непрерывной фазе, а также поверхностное натяжение между агрегатами и раствором являются основными параметрами, участвующими в созревании Оствальда. Они зависят от температуры. Созреванию по Оствальду препятствует очень низкая растворимость гидрофобного растворенного вещества в воде и / или частицах однородного размера. Подводя итог, можно сказать, что значения пересыщения (S), межфазного натяжения (γ) и коэффициентов диффузии растворенных молекул и кластеров во время различных стадий зарождения, роста и созревания частиц по Оствальду должны влиять на их конечную концентрацию, размер и полидисперсность.В небольшой области состава тройной гидрофобной системы растворенное вещество / растворитель / вода, «домен Узо», нанопреципитация дает дисперсию наночастиц (или капель) с узким распределением по размерам, тогда как за пределами границы Узо процесс замещения растворителя приводит к как наночастицы, так и более крупные агрегаты. Можно наблюдать бимодальное распределение размеров НЧ. «Домен Узо» представляет собой узкую область между бинодали и спинодали кривыми, соответствующую низким концентрациям гидрофобных растворенных веществ и соотношению растворитель / вода [33] (рис.2). Эффект Узо был подробно проанализирован в модельных системах дивинилбензол (ДВБ) / этанол / вода и транс-анетол (t-A) / этанол / вода [23,34–38]. Было обнаружено, что средний диаметр капли DVB в первую очередь является функцией одного параметра, отношения избытка масла к растворителю, «избыток масла», относящегося к концентрации масла, превышающей его концентрацию насыщения в непрерывной фазе растворитель / вода. Увеличение отношения избытка масла к растворителю привело к увеличению среднего диаметра капель [23].Что касается системы транс-анетол (t-A) / этанол / вода, ЯМР-спектроскопия показала, что спонтанное эмульгирование t-A в воде начинается с образования очень маленьких агрегатов (диаметром ~ 2 нм). Наблюдали очень медленный обмен между свободными молекулами t-A в водной фазе и молекулами t-A внутри агрегатов. Быстрое слияние этих агрегатов привело к появлению более крупных капель (~ мкм), ответственных за мутный вид эмульсии, которые были исследованы с использованием динамического рассеяния света (DLS) и малоуглового рассеяния нейтронов (SANS).Дальнейший рост капель происходил через созревание Оствальда в более длительном масштабе времени, таким образом обеспечивая

Рис. 2. Фазовая диаграмма тройной гидрофобной системы растворенное вещество / растворитель / вода (вверху, перепечатано из [33]) и схематическое описание процесс зародышеобразования жидкость-жидкость или эффект Узо (внизу, адаптировано из [24]): быстрое диспергирование в воде капель органического раствора, содержащего гидрофобное масло, сопровождается взаимной диффузией растворителя и воды, что приводит к перенасыщению масла и зародышеобразованию. мелких капель масла.Рост капель прекращается, когда водная фаза перестает быть перенасыщенной маслом. В конце процесса капли масла диспергируются в водной фазе. Приведена СЭМ-фотография наночастиц ПММА, полученных путем нанопреципитации в домене Узо (перепечатано из [26]).

долгий срок службы эмульсии. OR задерживается из-за однородного размера капель, очень низкой растворимости масла в воде и низкого межфазного натяжения капель t-A в смесях этанол / вода.Более того, образование адсорбированного слоя этанола на каплях t-A может стабилизировать их, как предполагают моделирование методом Монте-Карло [33]. Взятые вместе, наблюдения согласуются с гомогенным жидко-жидкостным зародышеобразованием капель и подчеркивают важность созревания Оствальда. Однако факторы, влияющие на рост и стабильность этих спонтанных капель, до конца не изучены. 3. Стабилизация наночастиц. Стабилизация первичных наночастиц имеет решающее значение для поддержания малых наночастиц.Медленные процессы, происходящие в более длительном масштабе времени, такие как созревание Оствальда и / или дальнейшая агрегация НЧ, могут привести к образованию больших полидисперсных частиц. Удаление органического растворителя из водной фазы может уменьшить созревание по Оствальду, тем самым повышая стабильность НЧ [39]. Агрегацию наночастиц можно предотвратить за счет присутствия добавок, таких как поверхностно-активное вещество с низкой молекулярной массой, амфифильный полимер, полиэлектролит или полисахаридный полимер, такой как декстран, адсорбированных или закрепленных на поверхности наночастиц.Поэтому для стабилизации частиц нанопреципитация может проводиться в присутствии небольшого количества стабилизатора. Стабилизатор обычно не требуется, если НЧ демонстрируют гидрофильные части или ненулевой дзета-потенциал [40,41]. Интересно, что Roger et al. показали, что агрегация мягкого полимера

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «Эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http: //dx.doi.org / 10.1016 / j.addr.2013.12.009

4

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

НЧ, ограниченные дальнодействующим электростатическим отталкиванием между заряженными НЧ, могут привести к уменьшению полидисперсности НЧ. Действительно, зависящий от размера потенциал отталкивания благоприятствовал столкновениям с участием большой NP и маленькой, а не двух больших NP [42]. Более того, агрегация НЧ может быть ограничена наличием добавок, которые увеличивают вязкость сплошной среды и снижают скорость диффузии кластеров.Природа и свойства стабилизатора влияют на размер НЧ, гранулометрический состав и коллоидную стабильность. Zhu et al. сравнили влияние адсорбции трех полиэлектролитов, ε-полилизина, полиэтиленимина (PEI) и хитозана на стабильность гидрофобных НЧ β-каротина. Высокомолекулярный PEI и хитозан, способные обеспечивать как стерическую, так и электростатическую стабилизацию, давали наименьшие НЧ и имели лучший стабилизирующий эффект [43]. НЧ чаще всего стабилизируют амфифильными диблок-сополимерами, которые либо добавляют в водную фазу, например, вододиспергируемые блок-сополимеры полипропиленоксида и полиэтиленоксида ([защита по электронной почте] или [защита по электронной почте]), либо растворенные в органическом растворителе, таком как ПЭГилированный сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA-b-PEG).Было обнаружено, что некоторые цепочки сополимера могут быть кинетически захвачены внутри ядра НЧ, когда НЧ образовывались в результате быстрого осаждения (нанопреципитация во флеш) органического раствора, содержащего как гидрофобные молекулы (β-каротин), так и сополимер. Влияние четырех широко используемых сополимеров на НЧ β-каротина было систематически исследовано, а размер и стабильность НЧ связаны со свойствами различных гидрофобных блоков (температура стеклования Tg, способность кристаллизоваться и параметр растворимости).Наилучший стабилизирующий эффект был получен с PLGA-bPEG, который показывает некристаллизующийся гидрофобный блок с высокой Tg [44]. Когда рост НЧ останавливается адсорбцией добавок, ожидается, что концентрация добавки и относительные временные масштабы различных процессов, участвующих в образовании НЧ, будут иметь первостепенное значение для определения их окончательного размера. Это подчеркнули Lannibois et al. которые исследовали осаждение гидрофобных молекул (холестерилацетат) в воде в присутствии добавленного амфифильного диблок-сополимера, состоящего из стирольного блока (молекулярная масса 1000) и оксиэтиленового блока (молекулярная масса 1000) (PS-PEO) [45].Они оба были растворены в ацетоне, и раствор был смешан с большим избытком воды. Поскольку холестерилацетат почти нерастворим в воде, агрегаты образовывались немедленно и росли по механизму DLCA, о чем свидетельствует изменение среднего объема NP в зависимости от концентрации холестерилацетата. Стабильная дисперсия была получена, когда поверхность НЧ была полностью покрыта монослоем ПАВ. Конечный средний размер НЧ зависел от концентраций гидрофобных (CH, г / г) и поверхностно-активных молекул (CS, г / г).Для данного отношения CS / CH (например, CS / CH = 1) объем NP линейно увеличивается с начальной концентрацией гидрофобных молекул в ацетоне (от CH = 10-4 г / г до CH = 10-2 г / г). . Изменение объема НЧ с соотношением CS / CH показало, что при высоких концентрациях ПАВ размеры НЧ были больше, чем предполагалось, если бы все молекулы ПАВ были адсорбированы. Лишь небольшая часть сополимера эффективна в контроле агрегации. Было обнаружено, что часть сополимера образует мицеллы в воде.Эксперименты с гидрофобным гексадеканом и поверхностно-активным веществом C12E5 подтвердили существование двух режимов. При умеренных соотношениях поверхностно-активное вещество / гидрофобное растворенное вещество все молекулы поверхностно-активного вещества покрывали поверхность капель, но агрегация давала частицы довольно большого размера. При высоких отношениях CS / CH агрегация прекращалась на более ранней стадии, но часть поверхностно-активного вещества оставалась в воде. Следовательно, попытки получить все меньшие и более мелкие наночастицы путем добавления увеличивающихся количеств поверхностно-активного вещества в какой-то момент должны потерпеть неудачу (рис.3). Эти экспериментальные результаты можно объяснить путем сравнения с численным моделированием конкуренции между агрегацией гидрофобных молекул и адсорбцией поверхностно-активного вещества. Два различных степенных закона были продемонстрированы на логарифмическом графике объема НЧ Vav как функции отношения CS / CH, что объясняет два режима использования молекул поверхностно-активного вещества. Показатель степени, измеренный при низких отношениях CS / CH

Рис. 3. Влияние соотношения поверхностно-активное вещество (C12E5) / гидрофобное растворенное вещество (гексадекан) CS / CH на средние объемы Vav капель гексадекана в воде.Гексадекан и C12E5 растворяли в ацетоне и раствор смешивали с большим количеством воды. Для каждого набора данных концентрация гексадекана, CH, в ацетоне поддерживалась постоянной. Эволюция Vav как функции CS / CH показывает существование двух режимов (адаптировано из [45]).

было близко к теоретическому значению -3 (Vav α [CS / CH] -3), соответствующему всем молекулам поверхностно-активного вещества, адсорбированным на поверхности растущих наночастиц, тогда как оно составляло около -1,3 при высоких отношениях CS / CH. Также было исследовано влияние временной задержки между агрегацией гидрофобного растворенного вещества и адсорбцией поверхностно-активного вещества.Агрегации позволяли беспрепятственно протекать в течение времени τ до начала адсорбции поверхностно-активного вещества. Для постоянного отношения CS / CH (например, CS / CH = 4) размер NP определялся начальной концентрацией гидрофобных молекул (CH) и значением этой временной задержки τ. При τ = 0 объем НЧ незначительно увеличивался с увеличением CH. В пределе больших временных задержек объем НЧ линейно увеличивался с начальной концентрацией гидрофобных молекул, что отражало экспериментальные результаты. 4. Удаление растворителя Удаление растворителя из суспензий NP важно для биомедицинских применений.Поскольку растворитель смешивается как с гидрофобными молекулами, так и с водой, наночастицы, полученные путем нанопреципитации, должны содержать часть растворителя, определяемую коэффициентом распределения, в равновесии с растворителем в водной фазе. Например, коэффициент распределения этанола, определенный как отношение массовой доли этанола в воде к доле в органической фазе, для DVB составил 6,9 [23]. В некоторых случаях суспензии диализуют против воды или буфера [46]. Обычные растворители (этанол, ТГФ и ацетон) обычно удаляют выпариванием при пониженном давлении, поскольку их точки кипения ниже, чем у воды.Кумар и Прюдомм недавно разработали эффективный и масштабируемый процесс удаления растворителя, основанный на испарении во вспышке. Он заключается в частичном испарении предварительно нагретого потока жидкости, распыляемого внутри вакуумной камеры. Было показано, что концентрация ТГФ снизилась более чем на 95% после двух стадий вспышки, упав с ~ 10 до менее 0,5 мас.% В остаточной жидкости [39]. Недавно был также предложен новый подход с использованием процесса сверхкритической экстракции CO2 для эффективного удаления ацетона и смесей ацетон / этанол из суспензий полимерных наночастиц.Более низкие количества остаточного растворителя (несколько частей на миллион) были измерены по сравнению с обычным процессом испарения [47]. Несмотря на практическую важность, проблема остаточного растворителя в суспензиях НЧ решалась редко. 5. Экспериментальные процессы смешения. Зарождение в метастабильной области фазовой диаграммы или спинодальный распад в нестабильной области должны зависеть от условий смешения органического раствора, содержащего гидрофобный компонент, и воды. В частности, локальное мгновенное перенасыщение, возникающее в результате взаимной диффузии растворителя и воды в небольших каплях

Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Ожидается, что

органического раствора, диспергированного в водной фазе, будет зависеть от процесса смешивания. Зарождение и рост частиц могут быть инициированы внутри капель до того, как может произойти полное перемешивание. Когда нанопреципитация выполняется путем добавления по каплям органического раствора в водную фазу, вызывается непрерывное изменение состава смеси растворенного вещества / растворителя / нерастворителя.Поэтому были реализованы различные экспериментальные устройства для достижения лучшего контроля смешивания двух фаз (рис. 4). В установке с остановленным потоком определенные объемы двух фаз быстро смешиваются и вводятся в ячейку, где растут НЧ. В устройстве с непрерывным потоком сходящиеся каналы несут органический раствор и воду, которые смешиваются в Т (или Y) -переходе, а затем вытекают через выходной канал, где происходит нанопреципитация. На выходе из этого канала восстанавливается суспензия наночастиц.В эти устройства были вставлены смесители нескольких типов, например миллифлюидный или микрожидкостный смеситель или смеситель с прямой ударной струей, чтобы обеспечить быстрое и воспроизводимое смешивание двух растворов [28,40,48–51]. В зависимости от условий перемешивания перемешивание может быть ламинарным или турбулентным, а время перемешивания варьируется. Время перемешивания менее 1 мс было достигнуто с помощью микрожидкостного устройства, использующего фокусировку гидродинамического потока, когда раствор органического полимера сжимался в узкую струю, текущую между двумя водяными потоками.Малая ширина сфокусированного потока обеспечивала быструю взаимную диффузию растворителя и воды [49]. Численное моделирование динамики жидкости недавно было выполнено, чтобы оценить эффективность смешивания для встречно-штыревого микромиксера высокого давления [52]. В этом устройстве тонкие слои раствора полимера и воды поочередно укладываются друг на друга перед входом в секцию фокусировки потока, где их ширина уменьшается. Отношение воды к растворителю R определяется их относительной скоростью потока. Эффективность перемешивания определялась как объемная доля жидкости в секции фокусировки потока, где зародышеобразование было возможным из-за пересыщения.Моделирование показало, что увеличение расходов при сохранении постоянного R увеличивает эффективность перемешивания. Полимерные НЧ меньшего размера были получены экспериментально. Поэтому нанопреципитация определялась гидродинамикой микромиксера для данного отношения воды к растворителю и начальной концентрации полимера в растворителе. В своей новаторской работе Хорн и его сотрудники разработали процесс камеры непрерывного смешивания для промышленного производства нанодисперсных гидрозолей каротиноидов [25]. Эти тетратерпены, содержащие различные фрагменты на концах цепи, нерастворимы в воде и плохо растворимы в липидах.В этом процессе раствор каротиноида в смешивающемся с водой растворителе, обычно этаноле, наносили путем турбулентного перемешивания с водной фазой, содержащей растворенный желатин, что придает НЧ коллоидную стабильность. Полученные монодисперсные НЧ имели структуру ядро ​​/ оболочка с каротиноидным ядром, окруженным желатиновой оболочкой. В недавнем обзоре D’Addio и Prud’homme обсуждали образование наночастиц лекарств путем быстрой смены растворителя [48]. Они указали

5

на преимущества смесителей непрерывного действия с закрытой струей, которые можно масштабировать от лабораторных экспериментов до промышленного производства.Устройства с остановленным или непрерывным потоком могут быть объединены с методами измерения, такими как синхротронное малоугловое рассеяние рентгеновских лучей (SAXS), для отслеживания ранних стадий образования наночастиц. Кинетические исследования образования наночастиц могут позволить оценить модели зародышеобразования и роста. До сих пор почти все исследования образования коллоидных частиц в жидких средах с временным разрешением касались неорганических НЧ, таких как НЧ золота. Во многих экспериментах перенасыщение неорганического предшественника было вызвано химическими реакциями, происходящими при быстром смешивании двух растворов [28,30,31,54].Например, НЧ золота можно получить восстановлением водного раствора соли золота аскорбиновой кислотой. Эта химическая реакция аналогична быстрому снижению качества растворителя в процессе нанопреципитации. 6. Нанопреципитация малых органических молекул: может ли играть роль спинодальный распад? Образование аморфных наночастиц из небольших органических молекул (холестерилацетат, β-каротин, красители…), для которых кристаллическая фаза является термодинамически стабильной фазой, кажется общей чертой наносаждения низкомолекулярных соединений при высоком пересыщении.Механизм, лежащий в основе, является предметом обсуждения. Согласно Lannibois et al., Образование агрегатов аморфного холестерилацетата происходит из-за остаточного растворителя и воды, пластифицирующих НЧ [45]. Аморфное состояние стабилизированных полиэлектролитом НЧ β-каротина, полученных очень быстрым осаждением, считалось результатом кинетических барьеров для кристаллизации. Молекулы β-каротина не успевали выровняться и плотно упаковать [43]. Однако Brick et al. предположили, что предпочтительное образование наночастиц аморфного красителя согласуется с процессом спинодального разложения после встречной диффузии растворителя и воды в каплях органического раствора.Разделение фаз могло происходить быстрее, чем кристаллизация [55]. Согласно Хорну и Ригеру, либо гомогенное зародышеобразование, либо спинодальное разложение может происходить в большинстве систем, содержащих гидрофобные растворенные вещества с низким молекулярным весом, в зависимости от перенасыщения растворенного вещества. Зарождение зародышей и рост могут происходить при умеренном пересыщении растворенного вещества, тогда как при высоком пересыщении может происходить спинодальное разложение. Граница между метастабильной областью и спинодальной областью может быть пересечена во время смешивания растворителя и воды, особенно если капли органического раствора в воде малы и диффузионный перенос растворителя и воды происходит быстро [25,55].Нынешний механизм нанопреципитации очень сложно разгадать из-за коротких временных и пространственных масштабов. Агрегаты, образующиеся в самом начале процесса, могут быстро эволюционировать. Были предприняты попытки наблюдать ранние стадии образования частиц хинакридона и бемита с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Закалка образцов производилась сразу (~ 10 мс) после установления пересыщения [56]. Образование аморфных НЧ при нанопреципитации открывает новые перспективы для получения НЧ малорастворимых фармацевтических соединений с повышенной биодоступностью за счет повышенной скорости растворения.7. Нанопреципитация полимеров: какие параметры имеют значение?

Рис. 4. Различные устройства для нанопреципитации: (а). Схема капельного процесса, (б). Устройство впрыска с приводом от давления (адаптировано из [53]), (c). Ударно-струйный смеситель (адаптирован из [40]) и (d). Y-образный переход в устройстве для нанесения наночастиц с непрерывным потоком.

Начиная с новаторской работы Fessi et al. многочисленные наночастицы, приготовленные из различных полимеров и растворителей, были получены с использованием метода замещения растворителя [22,57,58].Наиболее широко используемыми полимерами были поли (молочная кислота) (PLA), сополимер лактида с гликолидом (PLGA), поли (алкилцианоакрилат) (PACA) и поли (ε-капролактон) (PCL) и соответствующие сополимеры. с фрагментом поли (этиленгликоля) (ПЭГ), который удовлетворяет требованиям устройства для доставки лекарств, касающимся биоразлагаемости, биосовместимости и отсутствия иммуногенности (рис. 5). Систематические эксперименты предоставили информацию о местонахождении «области Узо», где получают только наночастицы, и определили соответствующие параметры, контролирующие выход продукции,

Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

6

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Рис. 5. Химическая формула нескольких полимеров, широко используемых для получения наночастиц методом замещения растворителей: PLA (поли (молочная кислота)), PLGA (поли (лактид-со- гликолид)), PACA (поли (алкилцианоакрилат)) и PCL (поли (ε-капролактон)).n, x и y соответствуют количеству соответствующих мономеров.

размер и полидисперсность наночастиц. Были исследованы соответствующие влияния соотношения растворитель / вода, соотношения полимер / растворитель, молярной массы полимера, природы растворителя, межфазного натяжения и времени смешивания растворитель / нерастворитель. Было показано, что на границе Узо начальная массовая доля полимера экспоненциально уменьшалась с увеличением отношения растворитель / вода: log [массовая доля полимера в растворителе] была линейной функцией [отношения растворитель / вода].Эта тенденция прослеживалась в нескольких системах, например. поли (метилметакрилат) (ПММА) / ацетон, PCL / ацетон и PLGA / ацетон [26,59,60]. Следовательно, релевантными параметрами для границы Узо являются начальная концентрация полимера в органическом растворителе и соотношение растворитель / вода. Как указали Обри и др., Предел Узо на самом деле отличается как от бинодали, так и от спинодали

линий [26]. Оптимальные условия для нанопреципитации были достигнуты, когда полимер растворяли в тета-растворителе и когда раствор находился в режиме разбавления, так что спирали полимера не перекрывались.Были получены наночастицы с меньшим средним размером и более низкой полидисперсностью в дополнение к лучшему выходу продукции. Напротив, при концентрации полимера в растворителе выше критической, в дополнение к наночастицам образовывались крупные агрегаты даже при увеличении соотношения вода / растворитель [21,61]. В системах PMMA / ацетон, PCL / ацетон и PLGA / ацетон было исследовано влияние начальной концентрации полимера в органическом растворителе на средний размер частиц [26,60,62]. Нанопреципитацию выполняли путем добавления за один прием большого объема водной фазы в органическую фазу (ПММА / ацетон) или путем впрыскивания при контролируемой скорости потока органического раствора в воду (PLGA / ацетон и PCL / ацетон).Увеличение концентрации полимера привело к увеличению среднего размера частиц. В области Узо средний диаметр частиц изменялся по степенному закону от массовой доли полимера. Логарифмически-логарифмическое представление среднего диаметра наночастиц ПММА и ПКЛ как функции от исходной массовой доли или концентрации полимера (мг / мл) представляло собой прямую линию с наклоном, близким к 1/3, что указывает на то, что объем, приходящийся на одну частицу, пропорционален концентрация полимера в исходном растворе. Кисель с соавторами показали, что логарифмические кривые наночастиц PLGA, полученные для различных массовых долей ацетона (fa = 0.1, fa = 0,2, fa = 0,3), наложенные, когда средний диаметр наночастиц был перерисован как функция (fp / fa) (fp — конечная весовая доля PLGA) [60]. Это свидетельствует о том, что средний размер образующихся наночастиц зависел только от отношения полимера к растворителю fp / fa. Наклон полученной логарифмической кривой составил 1/3 (рис. 6). Экспериментальные данные о влиянии молярной массы полимера на нанопреципитацию немногочисленны. Legrand et al. изучили гомологичный ряд полимеров полимолочной кислоты (PLA) с молярными массами от 22 600 г / моль до 124 800 г / моль.При низкой концентрации полимера (5 мг / мл) молярная масса мало влияла на выход наночастиц, образующихся, когда ацетон был растворителем. Однако для молярных масс выше 32 100 г / моль средний гидродинамический

Рис. 6. Зависимость среднего диаметра полимерных наночастиц от конечной массовой доли полимеров fPLGA (a) и fPMMA (c) для различных массовые доли ацетона или как функция концентрации PCL в ацетоне (b). (c): символы представляют собой экспериментальные данные, а линии — теоретическую подгонку в соответствии с механизмом зародышеобразования-агрегации.Вставка (а): средний диаметр наночастиц PLGA как функция отношения fPLGA / fa (адаптировано из [26,60,62]).

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Диаметр наночастиц

увеличивался с увеличением молярной массы (с менее 100 нм при 22 600 г / моль и 32 100 г / моль до примерно 250 нм при 124 800 г / моль ).Эти результаты предварительно коррелируют с более низким амфифильным характером длинных цепочек PLA, поскольку концы цепей несут полярную группу [61]. С другой стороны, Kissel et al. не наблюдали значительной разницы в размере частиц при изменении молярных масс PLGA (12, 34 и 48 кДа), растворенных в ацетоне при различных концентрациях (5-15 мг / мл), хотя вязкости растворов полимеров существенно различались, как и функция молярной массы [60]. Такие же результаты были получены для наночастиц ПКЛ с молярной массой от 2 до 80 кг / моль [62].Влияние межфазного натяжения между растворителем и нерастворителем на образование НЧ было исследовано Kissel et al. [60]. Они вводили растворенный в ацетоне PLGA либо в чистую воду, либо в смесь воды и ацетона, имеющую более низкое межфазное натяжение, чем чистая вода. Никаких значительных различий в размере НЧ не наблюдалось, как можно было бы ожидать, если бы нанопреципитация в основном определялась так называемым эффектом Марангони, описываемым как «поток, управляемый поверхностным натяжением». Предполагается, что эффект Марангони вызывает турбулентность на границе раздела растворителя и нерастворителя, что приводит к проникновению органической фазы в водную фазу и затем к образованию все меньших и меньших капель.В этом случае образование частиц должно происходить за счет агрегации цепочек, присутствующих в каплях [22]. Другие исследователи также указали, что межфазное натяжение и механическая турбулентность не были движущими силами для спонтанного эмульгирования [23,37]. Было обнаружено, что средний размер наночастиц зависит от природы растворителя, используемого для солюбилизации полимера. Например, независимо от полимера, НЧ, полученные из растворов ацетона, всегда были меньше, чем НЧ, полученные из ТГФ в тех же условиях.Было высказано предположение, что более низкая вязкость и более высокий коэффициент диффузии ацетона в воде по сравнению с ТГФ должны способствовать более быстрому смешиванию растворителя и воды, что приводит к более равномерному перенасыщению, ведущему к более мелким частицам [60,61]. Cheng et al. исследовали влияние смешиваемости растворителя с водой на размер наночастиц PLGA – PEG, используя четыре растворителя (ацетонитрил, ТГФ, ацетон и ДМФ). Они наблюдали уменьшение среднего размера НЧ при увеличении смешиваемости растворителя с водой [63]. Время смешивания органического раствора, содержащего полимер, с водной фазой является решающим параметром.Было показано, что более быстрое перемешивание привело к уменьшению среднего размера получаемых наночастиц [40,49,52]. Выдающиеся результаты были получены Джонсоном и Прюдомом, чьи эксперименты охватывали время перемешивания в диапазоне от ~ 5 мс до 10 000 мс, благодаря смесителю со встречной струей [40]. В смесительную камеру подавали две противоположные струи, одна из раствора амфифильного диблок-сополимера поли (бутилакрилата) -b-поли (акриловой кислоты) (PBA (59) -b-PAA (104)) в метаноле, а вторая — из раствора сополимера. вода. Время смешения двух фаз контролировалось скоростью струй.Внезапное падение качества растворителя для гидрофобных блоков PBA повлекло за собой быструю самосборку этих блоков, вызывая зародышеобразование.

Рис. 7. Средний диаметр наночастиц PBA (59) -b-PAA (104) как функция смешивания с водным растворителем время с различными начальными концентрациями полимера в метаноле (0,10 мас.%, 0,15 мас.%, 0,25 мас.% и 0,65 мас.%), адаптировано из [40,62].

7

и рост монодисперсных сферических агрегатов. Процесс роста был остановлен коронной щеткой из гидрофильных блоков, покрывающих НЧ.Джонсон и Прюдом продемонстрировали два режима изменения размера НЧ в зависимости от времени смешивания: по мере уменьшения времени смешивания размер НЧ также уменьшался до точки излома, после которой размер частиц оставался постоянным. В этой точке перерыва время перемешивания τmix и время агрегации τag были эквивалентны. Это характерное время агрегации уменьшилось с 60 до 26 мс, когда концентрация сополимера в метаноле увеличилась с 0,1 мас.% До 0,65 мас.%. При очень коротком времени перемешивания время, соответствующее образованию наночастиц, уменьшалось с увеличением начальной концентрации полимера, но размер наночастиц не зависел от концентрации.При увеличении времени перемешивания увеличение концентрации полимера в органической фазе увеличивает средний размер образующихся частиц (рис. 7). Как подчеркивают авторы, этот механизм нанопреципитации принципиально отличается от самосборки динамических мицелл сополимера в равновесии, характеризующейся быстрым обменом полимерных цепей. Нанопреципитация генерирует кинетически замороженные НЧ, не находящиеся в термодинамическом равновесии, но долгоживущие. Во время нанопреципитации размер НЧ увеличивается до тех пор, пока энергетический барьер для внедрения одиночных цепочек (унимеров) не становится слишком высоким, что происходит при количестве агрегации, меньшем, чем равновесное значение.Этот энергетический барьер зависит от величины изменения качества растворителя. Было высказано предположение, что оно ниже, когда взаимная диффузия вода-растворитель не завершена, что объясняет, почему размер НЧ увеличивается с увеличением времени перемешивания для τmix N τag. Более крупные НЧ могут образовываться до того, как будут кинетически заморожены. Когда τmix b τag, можно ожидать, что размер НЧ станет независимым от концентрации полимера. Достижение равновесия потребует дальнейшего обмена одиночными цепями между агрегатами, включая изменение количества агрегатов.Эти две стадии агрегации, быстрое зародышеобразование и рост, ведущие к метастабильным НЧ с последующим медленным процессом уравновешивания, наблюдались синхротронным МУРР с миллисекундным временным разрешением для другого амфифильного блок-сополимера поли (этилен-пропилен) -поли (этиленоксид) ( PEP – PEO) [64]. Агрегацию вызывали очень быстрым смешиванием (4,5 мс) разбавленного раствора сополимера с водой с использованием устройства с остановленным потоком. Быстрая начальная агрегация (~ 5–20 мс) привела к метастабильным НЧ, в то время как на медленном последнем этапе (~ 103-105 мс) число агрегации НЧ увеличивалось по мере приближения к термодинамическому равновесию.Процесс роста был основан на вставке и обмене унимеров. Скорость обмена цепями между агрегатами, образованными блок-сополимерами, может варьироваться в очень большом диапазоне в зависимости от системы. Основными параметрами, влияющими на скорость обмена, являются длина и химическая природа гидрофобных блоков, а также межфазное натяжение между гидрофобными блоками и водой [65]. Контроль кинетики обмена важен, когда агрегаты используются в качестве наноносителей для доставки лекарств [66]. НЧ амфифильных блок-сополимеров, полученные с помощью нанопреципитации, не всегда демонстрировали сферическое ядро, образованное гидрофобными блоками, окруженными оболочкой из гидрофильных блоков (обычно блоков PEG).Некоторые из гидрофильных блоков могут быть погребены внутри ядра NP, а не быть хорошо разделенными в короне, особенно при высоком молекулярном весе полимера, когда длина гидрофобных блоков была большой по сравнению с длиной блоков PEG. Об этом в основном свидетельствовали размеры НЧ больше, чем рассчитанные для мицелл, основанные на молекулярных массах полимеров. Более медленное перемешивание во время нанопреципитации привело к более высокой доле захвата ПЭГ ядрами НЧ. Напротив, структуры ядро-оболочка, напоминающие мицеллы, образованные небольшими поверхностно-активными веществами, были получены для сополимеров PLA-PEG с низкой молекулярной массой [67,68,44,49].Степанян и др. недавно предложили универсальное соотношение между размером НЧ и двумя параметрами, отношением времени смешивания ко времени агрегации и начальной концентрацией полимера [62]. Когда время перемешивания больше, чем время агрегации свернувшихся цепей, размер наночастиц зависит главным образом от времени перемешивания и начальной концентрации полимера, если концентрация поверхностно-активного вещества является достаточной. The

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Nanoprecipitation and the «Ouzo effect»: Application to Drug Delivery devices, Adv.Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

8

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Предполагается, что диаметр

NP будет иметь степенной закон 1/3 как функцию этих параметров, но не зависит от молярной массы полимера. Нанопреципитация раствора PCL / ацетон в 1 мас.% Водном растворе Pluronic P127 хорошо описывалась этой моделью. Прогнозы модели Степаняна и др. подтверждались также экспериментальными данными Джонсона и Прюдомма [40].Таким образом, стабильные суспензии почти монодисперсных полимерных наночастиц могут быть получены с использованием спонтанного эмульгирования в узкой области состава тройной смеси полимер / растворитель / нерастворитель (вода). Домен Узо, расположенный между бинодали и спинодали кривыми, соответствует разбавленным растворам полимера и большим количествам воды. Образование НЧ объясняется механизмом зародышеобразования и роста в пересыщенном растворе полимера в присутствии стабилизатора. В качестве альтернативы гидрофильные блоки амфифильных сополимеров могут играть роль поверхностно-активного вещества.Исходная система состоит из изолированных полимерных клубков в растворителе. Поскольку качество растворителя падает при быстром смешивании с большим количеством воды, полимерные спирали разрушаются, затем сталкиваются и слипаются. Параллельно с этим стабилизирующие молекулы адсорбируются на образовавшихся НЧ и прекращают их слияние. Параметр времени перемешивания имеет решающее значение для окончательного размера НП. Для типичных экспериментальных условий, то есть относительно медленного перемешивания в присутствии стабилизатора, конечный размер НЧ увеличивается с начальной концентрацией полимера, но не зависит от молярной массы полимера.8. Примеры применения полимерных наночастиц, полученных путем нанопреципитации, для доставки терапевтических молекул. Гидрофобные лекарственные средства были включены в наноносители путем соосаждения раствора полимера / лекарственного средства в воду. Например, плохо растворимые в воде паклитаксел и доцетаксел загружали в наночастицы PLGA, используя преимущества нанопреципитации. НЧ, содержащие эти мощные антимитотические агенты, показали более низкую токсичность и повышенную эффективность по сравнению с препаратами на основе мицелл с использованием низкомолекулярных поверхностно-активных веществ [69].Bilati et al. предложено расширить использование нанопреципитации до инкапсуляции более гидрофильных молекул, например белки, путем точного выбора растворителя и нерастворителя. Они показали, что PLGA и PLA NP могут быть получены путем осаждения раствора ДМСО в спирте, что делает возможным включение белков [70]. Недавно была разработана универсальная платформа с наночастицами путем нанопреципитации сополимеров на основе поли (алкилцианоакрилата) (PACA) в водном растворе [71].Наноносители объединяли ядро ​​PACA, внешнюю оболочку PEG, придающую коллоидную стабильность и скрытные свойства, флуоресцентные свойства, обеспечиваемые ковалентным связыванием красителя на основе родамина B с полимерным каркасом некоторых цепей, и концевые лиганды для специфического активного нацеливания (рис. 8). ). Что касается потенциальных применений для лечения рака, характеристики скрытности позволяют НЧ выходить из системы РЭС, тем самым продлевая кровообращение НЧ и усиливая эффект ЭПР в опухолях. Это пассивное нацеливание можно улучшить, используя лиганды, которые избирательно связываются с рецепторами, сверхэкспрессируемыми на опухолевых клетках.Биотин использовался в качестве лиганда для специфического распознавания различных линий раковых клеток (например, карциномы молочной железы человека MCF-7 и рака легкого мыши M109). Эффективная интернализация через биотин-рецептор-опосредованный эндоцитоз флуоресцентных НЧ-мишеней была подтверждена проточной цитометрией. Инкапсуляция паклитаксела в эти функционализированные NPs была достигнута, что привело к специфической противораковой активности против клеток MCF-7 in vitro. Актуальность этой платформы была дополнительно продемонстрирована в области болезни Альцгеймера (БА).НЧ были функционализированы либо производными куркумина, известными своей потенциальной ролью в профилактике и лечении БА, либо новым специфическим антителом, чтобы связывать не только мономер β-амилоидного пептида 1–42 (Aβ1–42), a биомаркер AD, но также и соответствующие фибриллы, обычно расположенные в головном мозге AD. Эти НЧ проявляли сильное сродство как к мономерным, так и к фибриллярным пептидам. Эта универсальная платформа прокладывает путь к многофункциональным НЧ, нацеленным на различные патологии при функционализации соответствующими лигандами и несущих различные гидрофобные препараты в своих

Рис.8. Пример полимерных наночастиц с ядром PACA, внешней оболочкой PEG, красителем на основе родамина B и лигандами для специфического активного нацеливания: витамин B7 для специфического распознавания различных линий раковых клеток или куркуминоиды в качестве лигандов для пептида abeta, маркера Болезнь Альцгеймера (адаптировано из [71]).

PACA ядро. Это многообещающе, поскольку одни только НЧ PACA уже показали значительные доклинические результаты при различных патологиях. В настоящее время проходят III фазу клинических испытаний, НЧ PACA, нагруженные доксорубицином (i.e., Transdrug) улучшили выживаемость по сравнению со стандартным лечением пациентов с гепатокарциномой с множественной лекарственной устойчивостью. Помимо наночастиц, процесс нанопреципитации также позволил приготовить нанокапсулы. К раствору полимера добавляли небольшое количество масла, в котором могло быть растворено активное соединение. Когда этот раствор быстро смешивали с водой, НЧ ядро-оболочка (или нанокапсулы) образовывались в результате осаждения гидрофобного полимера на поверхности капель масла [57]. Природные фосфолипиды, которые самособираются в липосомы, вдохновили Discher и его сотрудников на создание нового класса везикул, называемых полимерсомами, сделанных из амфифильных диблок-сополимеров [72,73].Эти полимерные везикулы были получены разными методами, включая нанопреципитацию. Агрегация была вызвана взаимодействием между гидрофобными блоками, в то время как морфология определялась объемной долей от гидрофильного к гидрофобному. Полимерсомы сравнивали с вирусными капсидами из-за высокой стабильности и низкой проницаемости их оболочки. Эти свойства в основном коррелировали с толщиной мембраны, которую можно было в значительной степени регулировать за счет изменения длины блока. Лекоманду и его сотрудники использовали новое поколение поли (g-бензил L-глутамат) -блок-гиалуронана (PBLG-b-HA), сополимеры полипептид-блок-полисахарид, для получения полимерсом, нацеленных на сверхэкспрессированные гликопротеиновые рецепторы CD44 в раковых клетках. , благодаря гидрофильной части гиалуроновой кислоты.Доксорубицин был успешно загружен в эти полимерсомы с помощью соосаждения и эффективно доставлен в клетки рака груди (MCF-7) [46]. Также стоит упомянуть недавнее исследование Bui et al., В котором использовался оригинальный способ смещения растворителя для самосборки капсидоподобной оболочки блок-сополимера вокруг конденсированного комплекса siRNA и полиэтиленимина (PEI) [74]. На первом этапе разветвленный PEI и миРНК образовывали комплекс в водном буфере, давая положительно заряженные НЧ. Эти полиплексы затем диспергировали в растворе, обогащенном ДМСО, в котором блокируется амфифильный гиалуронан-поли (g-бензил-L-глутамат)

. Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Сополимер

был растворен. Отрицательно заряженные части гиалуроновой кислоты взаимодействовали с предварительно сформированными наночастицами посредством электростатических взаимодействий, приводя к образованию поверхностного монослоя адсорбированного сополимера. Избыточные цепи сополимера в растворе сосуществуют с адсорбированными.На последнем этапе к этой суспензии было добавлено большое количество воды, так что раствор стал нерастворителем для высокогидрофобных фрагментов PBLG, что привело к самосборке изолированных цепей сополимера с цепями, адсорбированными на НЧ. Гидрофобные взаимодействия между блоками PBLG позволили сформировать сополимерную двухслойную мембрану вокруг ядра комплексов siRNA-PEI (рис. 9). Этот наноконструкция, имитирующая морфологию вируса, обнаруживает более высокую активность по подавлению гена, чем только комплекс PEI-siRNA.Эти несколько иллюстративных примеров показывают важный вклад эффекта нанопреципитации / Узо в создание наноносителей для доставки и нацеливания лекарств. 9. Наночастицы на основе терпеноидов: новая платформа для тераностики НЧ, содержащие лекарственные препараты, представляют собой привлекательную стратегию для лечения тяжелых заболеваний, особенно в области рака. Однако увеличение загрузки лекарственного средства, обычно менее 5-10 мас.%, Остается проблемой, и НЧ часто демонстрируют так называемое «взрывное высвобождение», при котором значительная часть груза, как правило, соответствует молекулам, просто адсорбированным (или закрепленным на якоре). ) на поверхности наноносителя, быстро высвобождается при парентеральном введении.Создание наноносителей с молекулами, ковалентно связанными с лекарством расщепляемой связью (подход пролекарства), может помочь преодолеть эти ограничения [75]. Недавний прорыв был достигнут Куврёром и его сотрудниками, которые разработали уникальную и универсальную платформу для доставки лекарств, воспользовавшись также эффектом Узо. Он заключается в связывании изопреноидной цепи с биологически активной молекулой лекарства. Наносборки биоконъюгата затем получают путем нанопреципитации без необходимости в каком-либо поверхностно-активном веществе.Цепи изопреноидов были выбраны потому, что изопрен

9

является основным структурным мотивом встречающихся в природе терпеноидов, которые чрезвычайно разнообразны по химическому составу, структуре и функциям. Среди них сквален — широко распространенный в природе ациклический тритерпен. У человека это предшественник биосинтеза холестерина. Доказательство концепции этого подхода с использованием нанопрепаратов было предоставлено с использованием сквалена в качестве политерпеноидного фрагмента и гемцитабина в качестве модельного противоракового аналога нуклеозида [76,77].Гемцитабин представляет собой фторированный аналог цитидина, используемый в клинике против различных солидных опухолей, а также активен против линий лимфоидных и миелоидных раковых клеток. Однако его терапевтический потенциал ограничен низкой стабильностью in vivo, ограниченной внутриклеточной диффузией и индукцией резистентности. Чтобы преодолеть эти недостатки, сквален был ковалентно связан с аминной функцией гемцитабина, давая биоконъюгат 4- (N) -трис-нор-скваленоил-гемцитабина (Sq-Gem) (рис. 10a). Это пролекарство самоорганизуется в воде в виде НЧ диаметром около 120–140 нм.После внутривенного введения эти наноузлы Sq-Gem с лекарственной нагрузкой почти 50% мас. / Мас. Проявляли впечатляюще более высокую противораковую активность, чем гемцитабин, в отношении как твердых подкожно трансплантированных опухолей (panc-1, L1210 wt и P388), так и агрессивного метастатического лейкоза ( L1210 wt, P388 и РНК-16 LGL). Затем эта концепция была применена к другим нуклеозидам или аналогам нуклеозидов, таким как ddC, ddI, тимидин или аденозин. Примечательно, что независимо от нуклеозидной головной группы биоконъюгаты на основе сквалена спонтанно образуют Nps при нанопреципитации этанольных растворов в воде.Эти НЧ обладают разнообразными супрамолекулярными структурами (т.е. ламеллярными, обратными бинепрерывными кубическими или обратными гексагональными фазами) [78–80]. Значительное улучшение активности гемцитабина в сочетании со скваленом привело к распространению концепции скваленоилирования на другие препараты, такие как паклитаксел и пенициллин G [81,82]. В отличие от амфифильных нуклеозидных биоконъюгатов, гидрофобные конъюгаты скваленоил-паклитаксел и скваленоил-пенициллин G самоорганизуются при нанопреципитации в виде плотных сферических НЧ, лишенных внутренней структуры (рис.10б). НЧ скваленоил – паклитаксел продемонстрировали противоопухолевую эффективность

Рис. 9. Создание вирусоподобных полимерных наночастиц путем самосборки молекул амфифильного блок-сополимера вокруг полиэлектролитных комплексов на основе миРНК (перепечатано из [74]).

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

10

E. Lepeltier et al./ Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

Рис. 10. (a). Скваленовая кислота в сочетании с молекулами гемцитабина спонтанно самоорганизуются в воде путем нанопреципитации и образуют наночастицы со средним диаметром (d) около 130 нм. (б). Выбранные Cryo-Tem изображения наночастиц скваленоил-паклитаксела (слева: d = 142 нм, PdI = 0,073) и скваленоил-пенициллина G (справа: d = 140 нм, PdI = 0,1). Наночастицы представляют собой плотные сферы (адаптировано из [81,82]).

сравним с исходным лекарственным средством, но с гораздо меньшей токсичностью.НЧ скваленоил – пенициллин G увеличивали антибактериальную активность пенициллина G против инфекции макрофагов Staphylococcus aureus благодаря их интернализации в клетки через эндоцитарные пути. Обе эти НЧ были очень стабильными и достаточно монодисперсными. Их коллоидная стабильность может быть коррелирована с их отрицательным дзета-потенциалом (~ — 20 мВ) и нерастворимостью конъюгатов, что препятствует созреванию Оствальда. Интересно, что было обнаружено, что начальная концентрация скваленоил-паклитаксела в этаноле была решающим параметром для контроля конечного размера НЧ; чем выше концентрация в этаноле, тем меньше размер НЧ.Эта тенденция согласуется с механизмом зародышеобразования и роста: поскольку количество ядер экспоненциально изменяется с пересыщением, ожидается, что более высокие концентрации растворенного вещества дадут большее количество ядер и, следовательно, меньшие НЧ, если ядра растут за счет захвата окружающих молекул растворенного вещества. Дальнейшие исследования были сосредоточены на систематической модуляции длины цепи, используемой для конъюгации гемцитабина. Либо природные, либо синтезированные терпены с числом изопренильных единиц от 1 до 6 были связаны с гемцитабином, и была оценена способность полученных биоконъюгатов образовывать НЧ [83].Все соединения давали наносборки, активные против нескольких линий раковых клеток, но пролекарства, демонстрирующие короткую гидрофобную цепь, осаждались вскоре после образования NP в отсутствие стабилизатора при испарении этанола. Созревание по Оствальду может быть связано с нестабильностью суспензий НЧ, приготовленных с более короткими изопреновыми фрагментами. Помимо коротких цепей, с помощью метода живой радикальной полимеризации были получены хорошо определенные конъюгаты полиизопрен-гемцитабин [84]. Этот метод позволял выращивать полиизопреновые цепи с контролируемой молярной массой с гемцитабиновым фрагментом, присоединенным к одному из концов полимерных цепей посредством гидролизуемой амидной связи.При нанопреципитации в воде из раствора ТГФ эти конъюгаты образовывали НЧ с высокой полезной нагрузкой (Wgem / Mn, PI) гемцитабина, в диапазоне от 10,5 мас.% Для Mn, PI = 2510 г / моль до 31,2 мас.% Для Mn, PI = 840 г / моль. Размер НЧ (~ 137 нм в диаметре) не показал значительной зависимости от молярной массы ПИ для Mn в диапазоне от 1190 г / моль до 2510 г / моль. Замечательная коллоидная стабильность суспензий может быть объяснена отрицательным дзета-потенциалом НЧ (~ -68 мВ) и, вероятно, очень низкой растворимостью в воде конъюгатов PI-гем.НЧ PI-gem проявляли эффективную противоопухолевую активность как in vitro на различных линиях раковых клеток

, так и in vivo на мышах с карциномой поджелудочной железы человека, подавляя при этом присущую гемцитабину токсичность. Примечательно, что in vivo противораковая активность конъюгата PI-гем увеличивалась с увеличением молярной массы PI. Платформа на основе сквалена для доставки лекарств была дополнительно наделена как магнитной чувствительностью, так и возможностями визуализации для сочетания диагностической и терапевтической деятельности [85].Многофункциональные наноносители были получены путем одностадийного нанопреципитации раствора скваленоил-биоконъюгата, содержащего нанокристаллы магнетита (USPIO). Нанокомпозиты USPIO / Sq-gem, вводимые мышам, несущим модель подкожной опухоли L1210 wt, могут направляться внешним магнитным полем к опухолевой ткани, где они могут отслеживаться с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Чтобы распространить эту тераностическую концепцию на другие контрастные вещества для МРТ, были также разработаны нанокомпозиты, связывающие Sq-Gem и контрастный агент гадолиния Gd3 + в сочетании со скваленом.10. Заключение Нанопреципитация — это общая стратегия получения разнообразных коллоидных частиц, таких как полимерные или липидные наносферы, нанокапсулы, нанопузырьки… Она также использовалась для создания нанопрепаратов на основе терпеноидов. Это может позволить приготовить тонкие дисперсии плохо растворимых в воде или даже нерастворимых фармацевтических органических соединений, тем самым улучшая их биодоступность. Простота процесса и универсальность материалов, которые можно использовать, также дали решающий импульс разработке наноносителей, предназначенных для парентеральной доставки лекарств.Для наномедицины необходимо точно контролировать распределение наночастиц по размерам, что может быть достигнуто с помощью «эффекта Узо». Этот спонтанный процесс не требует эмульсии-предшественника и генерирует дисперсию квазимонодисперсных наночастиц. Ключевые факторы, контролирующие образование наночастиц, обсуждались, но остаются нерешенными вопросы. Характеристики НЧ определяются не только составом тройной системы в метастабильном состоянии. «Эффект Узо» и нанопреципитация тесно связаны с кинетикой смешения органического раствора, содержащего гидрофобное соединение и нерастворитель, что приводит к образованию перенасыщенных систем.Существует мало экспериментальных исследований или моделирования явлений, происходящих во время турбулентности.

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

или ламинарное смешивание двух фаз, которое вызывает образование частиц. Кроме того, трудно исследовать ранние стадии формирования НЧ из-за коротких временных масштабов наряду с небольшими пространственными масштабами процесса.Основные механизмы часто выводятся из зависимости конечных характеристик НП от экспериментальных параметров. В частности, остается вопрос о спинодальном распаде в системах, содержащих небольшие гидрофобные молекулы при высоком пересыщении. Кинетические исследования с использованием синхротронного рентгеновского рассеяния могут позволить проверить механизмы образования и роста НЧ, несмотря на ограниченный контраст рассеяния между водой и органическими соединениями. Мало что известно о соосаждении различных соединений, чтобы загрузить лекарство в наноносители или остановить рост НЧ и стабилизировать их.Совместное осаждение лекарств и полимеров влияет на загрузку лекарств в наноносители и распределение наночастиц по размерам. Следует расширить исследования влияния свойств амфифильных блок-сополимеров на стабильность НЧ. Остаточный растворитель, а также добавки и лекарственные средства также могут мешать процессам образования частиц и стабилизации. Поэтому существует острая необходимость в дальнейших экспериментах и ​​моделировании во всех этих областях. Часть результатов, раскрытых в этом обзоре, была поддержана Европейским исследовательским советом в рамках Седьмой рамочной программы Европейского сообщества FP7 / 2007–2013 (Соглашение о гранте № 249835).Список литературы [1] T.M. Аллен, П.Р. Куллис, Системы доставки лекарств: вход в основной поток, Science 303 (2004) 1818–1822. [2] Дж. Николас, С. Мура, Д. Брамбилла, Н. Мацкевич, П. Куврёр, Дизайн, стратегии функционализации и биомедицинские применения целевых биоразлагаемых / биосовместимых наноносителей на основе полимеров для доставки лекарств, Chem. Soc. Ред. 42 (2013) 1147–1235. [3] Э. Сусан, С. Кассель, М. Бланзат, И. Рико-Латтес, Доставка лекарств мягким веществом: матрикс и везикулярные носители, Angew. Chem.48 (2009) 274–288. [4] К. Вотье, П. Куврёр, Наномедицины: новый подход к лечению серьезных заболеваний, J. Biomed. Nanotechnol. 3 (2007) 1–12. [5] Л. Браннон-Пеппас, Дж. Бланшетт, Наночастицы и целевые системы для лечения рака, Adv. Препарат Делив. Ред. 56 (2004) 1649–1659. [6] Дж. Паньям, В. Лабхасетвар, Биоразлагаемые наночастицы для доставки лекарств и генов в клетки и ткани, Adv. Препарат Делив. Ред. 55 (2003) 329–347. [7] К. Катаока, А. Харада, Ю. Нагасаки, Мицеллы блок-сополимера для доставки лекарств: дизайн, характеристика и биологическое значение, Adv.Препарат Делив. Ред. 47 (2001) 113–131. [8] Х. Хиллеро, П. Куврёр, Вхождение наноносителей в клетку: актуальность для доставки лекарств, Cell. Мол. Life Sci. 66 (2009) 2873–2896. [9] Х. Ли, Х. Фонж, Б. Хоанг, Р.М. Рейли, К. Аллен, Влияние размера частиц и молекулярного нацеливания на внутриопухолевое и субклеточное распределение полимерных наночастиц, Мол. Pharm. 7 (2010) 1195–1208. [10] Ф. Лу, С.Х. Ву, Ю. Хунг, С.Ю. Моу, Влияние размера на поглощение клетками хорошо взвешенных, однородных мезопористых наночастиц диоксида кремния, Small 5 (2009) 1408–1413.[11] Э.А. Симоне, Т.Д. Дзюбла, В. Музыкантов, Полимерные носители: роль геометрии в доставке лекарств, Экспертное мнение. Препарат Делив. 5 (2008) 1283–1300. [12] Д. Хюн, К. Кантнер, К. Гейдель, С. Брандхольт, И. Де Кок, S.J.H. Соенен, П. Ривера-Хиль, Дж.М. Черногория, К. Бракманс, К. Мюллен, Г.У. Ниенхаус, М. Клаппер, В.Дж. Парак, Наночастицы с полимерным покрытием, взаимодействующие с белками и клетками: акцент на знаке чистого заряда, ACS Nano 7 (2013) 3253–3263. [13] М.А. Добровольская, П. Аггарвал, Я.Холл, С. Макнил, Доклинические исследования для понимания взаимодействия наночастиц с иммунной системой и его потенциального воздействия на биораспределение наночастиц, Мол. Pharm. 5 (2008) 487–495. [14] Y. Qiu, Y. Liu, L. Wang, L. Xu, R. Bai, Y. Ji, X. Wu, Y. Zhao, Y. Li, C. Chen, Поверхностная химия и соотношение сторон, опосредованные клеточными поглощение наностержней Au, Биоматериалы 31 (2010) 7606–7619. [15] П. Декуцци, Р. Паскуалини, У. Арап, М. Феррари, Внутрисосудистая доставка систем твердых частиц: действительно ли имеет значение геометрия? Pharm.Res. 26 (2009) 235–243. [16] Х. Маэда, Дж. Ву, Т. Сава, Ю. Мацумура, К. Хори, Сосудистая проницаемость опухоли и эффект ЭПР в макромолекулярной терапии: обзор, J. Control. Выпуск 65 (2000) 271–284. [17] Х. Маэда, Макромолекулярная терапия в лечении рака: эффект EPR и за его пределами, J. Control. Выпуск 164 (2012) 138–144. [18] Ф. Юань, М. Деллиан, Д. Фукумура, М. Леунинг, Д.Д. Берк, В. Йорчилин, Р. Джайн, Сосудистая проницаемость в ксенотрансплантате опухоли человека: зависимость молекулярного размера и размер отсечки, Cancer Res.55 (1995) 3752–3756. [19] В.П. Торчилин, Целевые фармацевтические наноносители для лечения рака и визуализации, AAPS J. 9 (2007) (статья 15). [20] C. Vauthier, K. Bouchemal, Способы получения и производства полимерных наночастиц, Pharm. Res. 26 (2009) 1025–1056. [21] С. Галиндо-Родригес, Э. Аллеман, Х. Фесси, Э. Дёлкер, Физико-химические параметры, связанные с образованием наночастиц в методах высаливания, эмульгирования-диффузии и нанопреципитации, Pharm. Res. 21 (2004) 1428–1439.

11

[22] C.E. Mora-Huertas, H. Fessi, A. Elaissari, Влияние параметров процесса и состава на образование субмикронных частиц с помощью замещения растворителя и методов эмульгирования-диффузии. Критическое сравнение, Adv. Коллоид Интерф. Sci. 163 (2011) 90–122. [23] С.А. Витале, Дж. Л. Кац, Дисперсии жидких капель, образованные гомогенным зародышеобразованием жидкость – жидкость: «эффект Узо», Langmuir 19 (2003) 4105–4110. [24] Ф. Ганачауд, Дж. Л. Кац, Наночастицы и нанокапсулы, созданные с использованием эффекта Узо: спонтанное эмульгирование как альтернатива ультразвуковым устройствам и устройствам с большим усилием сдвига, ChemPhysChem 9 (2005) 209–216.[25] Д. Хорн, Дж. Ригер, Органические наночастицы в водной фазе, Angew. Chem. 40 (2001) 4330–4361. [26] Дж. Обри, Ф. Ганачауд, Дж. П. Коэн-Аддад, Б. Кабан, Нанопреципитация полиметилметакрилата смещением растворителя: 1. Границы, Langmuir 25 (2009) 1970–1979. [27] M.A. Watzky, R.G. Финке, Кинетические и механистические исследования образования нанокластеров переходных металлов. Новый механизм, когда водород является восстановителем: медленное, непрерывное зародышеобразование и быстрый автокаталитический рост поверхности, J. Am. Chem. Soc.119 (1997) 10382–10400. [28] Дж. Хан, Ф. Тестард, Ф. Малогги, П.Е. Кулон, Н. Менгуи, О. Спалла, Понимание контроля размера биосовместимых наночастиц золота в миллифлюидных каналах, Langmuir 28 (2012) 15966–15974. [29] Э. Матиевич, Однородные неорганические коллоидные дисперсии. Достижения и проблемы, Langmuir 10 (1994) 8–16. [30] J. Polte, TT Ahner, F. Delissen, S. Sokolov, F. Emmerling, AF Thünemann, R. Kraehnert, Механизм образования наночастиц золота в классическом методе синтеза цитрата, полученный на основе совместной оценки in situ XANES и SAXS. Дж.Являюсь. Chem. Soc. 132 (2010) 1296–1301. [31] J. Polte, R. Erler, AF Thünemann, S. Sokolov, TT Ahner, K. Rademann, F. Emmerling, R. Kraehnert, Зарождение и рост наночастиц золота изучали с помощью малоуглового рассеяния рентгеновских лучей in situ на миллисекундное временное разрешение, ACS Nano 4 (2010) 1076–1082. [32] Ю. Лю, К. Катан, В. Саад, Р.К. Prud’homme, Оствальдовское созревание наночастиц β-каротина, Phys. Rev. Lett. 98 (2007) 036102. [33] Р. Ботет, «Эффект Узо», недавние разработки и применение в переносе терапевтических лекарств, J.Phys. Конф. Сер. 352 (2012) 1–8. [34] Д. Карто, И. Пианет, П. Брунери, Б. Гиллемат, Д.М. Бассани, Исследование начальных событий спонтанного эмульгирования транс-анетола с помощью динамической ЯМР-спектроскопии, Langmuir 23 (2007) 3561–3565. [35] Д. Карто, Д. Бассани, И. Пианет, «Эффект Узо»: после спонтанного эмульгирования транс-анетола в воде методом ЯМР, C.R. Chim. 11 (2008) 493–498. [36] И. Грилло, Исследование всемирно известной эмульсии методом малоуглового рассеяния нейтронов: Le Pastis, Colloids Surf., А 225 (2003) 153–160. [37] Н.Л. Ситникова, Р. Сприк, Г. Вегдам, Э. Эйзер, Спонтанно образующиеся эмульсии транс-анетол / вода / спирт: механизм образования и стабильность, Langmuir 21 (2005) 7083–7089. [38] Э. Шолтен, Э. ван дер Линден, Х. Это, Жизнь ароматного аниса алкогольного напитка: омрачает ли его стабильность или подтверждает теорию? Langmuir 24 (2008) 1701–1706. [39] В. Кумар, Р.К. Prud’homme, Стабильность наночастиц: способы обработки для удаления растворителя, Chem. Англ. Sci. 64 (2009) 1358–1361.[40] Б.К. Джонсон, Р. Прюдом, Механизм быстрой самосборки наночастиц блок-сополимера, Phys. Rev. Lett. 91 (2003) 118302. [41] P.C. Хименц, Р. Раджагопалан, Принципы коллоидной химии и химии поверхности, 3-е издание, Marcel Dekker Inc., Нью-Йорк, 1997. [42] К. Роджер, Р. Ботет, Б. Кабане, Коалесценция отталкивающих коллоидных капель: путь к монодисперсности популяции, Langmuir 29 (2013) 5689–5700. [43] Z. Zhu, K. Margulis-Goshen, S. Magdassi, Y. Talmon, C.W. Macosko, Стабилизированные полиэлектролитом лекарственные наночастицы посредством флэш-нанопреципитации: модельное исследование с β-каротином, J.Pharm. Sci. 99 (2010) 4295–4306. [44] З. Чжу, Влияние амфифильного диблок-сополимера на образование и стабильность лекарственных наночастиц, Биоматериалы 34 (2013) 10238–10248. [45] H. Lannibois, A. Hasmy, R. Botet, O. Aguerre Charriol, B. Cabane, Ограниченная поверхностно-активным веществом агрегация гидрофобных молекул в воде, J. Phys. II Франция 7 (1997) 319–342. [46] К.К. Упадхьяй, А. Бхатт, А. Мишра, Б. Двараканатх, С. Джайн, К. Шац, Дж. Ф. Ле Майнс, А. Фарук, Дж. Чандраайя, А.К. Джейн, А. Мисра, С. Лекоманду, Внутриклеточная доставка лекарств и противоопухолевая активность нагруженных доксорубицином полимерсом поли (гамма-бензил L-глутамат) -b-гиалуронана, Биоматериалы 31 (2010) 2882–2892.[47] Р. Кампарделли, Дж. Делла Порта, Э. Реверчон, Удаление растворителя из суспензий полимерных наночастиц путем непрерывной сверхкритической экстракции, J. Supercrit. Жидкости 70 (2012) 100–105. [48] ​​С. д’Аддио, Р. Prud’homme, Контроль образования наночастиц лекарственного средства путем быстрого осаждения, Adv. Препарат Делив. Ред. 63 (2011) 417–426. [49] Р. Карник, Ф. Гу, П. Басто, К. Каннисаро, Л. Дин, В. Кей-Ману, Р. Лангер, О.К. Фарохзад, Микрожидкостная платформа для управляемого синтеза полимерных наночастиц, Nano Lett.8 (2008) 2906–2912. [50] Б.К. Джонсон, Р. Prud’homme, Химическая обработка и микросмешивание в закрытых встречных струях, AIChE J. 49 (2003) 2264–2282. [51] Ю. Лю, Р.О. Фокс, прогнозы CFD для химической обработки в закрытом реакторе с ударной струей, AIChE J. 52 (2006) 731–744. [52] Ф. Балли, Д.К. Гарг, К.А. Серра, Ю. Хоарау, Н. Антон, К. Брошон, Д. Парида, Т. Вандамм, Г. Хадзиоанну, Улучшенное получение полимерных наночастиц с регулируемым размером с помощью микрожидкостного нанопреципитации, Полимер 53 (2012) 5045–5051.[53] J. Molpeceres, M. Guzman, M.R. Arberturas, M. Chacon, L. Berges, Применение центральных композиционных конструкций для получения наночастиц поликапролактона путем вытеснения растворителя, J. Pharm. Sci. 85 (1996) 206–213.

Цитируйте эту статью как: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

12

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx – xxx

[54] B.Абекассис, Ф. Тестард, О. Спалла, П. Барбу, Исследование in situ зарождения и роста наночастиц золота с помощью малоуглового рассеяния рентгеновских лучей, Nano Lett. 7 (2007) 1723–1727. [55] M.C. Брик, Х.Дж. Палмер, Т. Whitesides, Образование коллоидных дисперсий органических материалов в водных средах путем сдвига растворителя, Langmuir 19 (2003) 6367–6380. [56] H. Haberkorn, D. Franke, Th. Frechen, W. Goesele, J. Rieger, Ранние стадии образования частиц в реакциях осаждения — хинакридон и бемит в качестве общих примеров, J.Коллоидный интерфейс Sci. 259 (2003) 112–126. [57] Х. Фесси, Ф. Пюизье, Дж. П. Девиссаге, Н. Аммури, С. Бенита, Образование нанокапсул путем осаждения межфазного полимера после вытеснения растворителя, Int. J. Pharm. 55 (1989) R1 – R4. [58] О. Тиун, Х. Фесси, Дж. П. Девиссаге, Ф. Пюизьё, Получение псевдолатекса с помощью нанопреципитации: влияние природы растворителя на характеристическую вязкость и константу взаимодействия, Int. J. Pharm. 146 (1997) 233–238. [59] S. Stainmesse, A.-M. Ореккьони, Э. Накаче, Ф.Puisieux, H. Fessi, Формирование и стабилизация биоразлагаемой полимерной коллоидной суспензии наночастиц, Colloid Polym. Sci. 273 (1995) 505–511. [60] М. Бек-Бройхситтер, Э. Риттинг, Т. Лебхардт, X. Ван, Т. Киссель, Получение наночастиц путем вытеснения растворителя для доставки лекарственного средства: сдвиг в «области Узо» при загрузке лекарственного средства, Eur. J. Pharm. Sci. 41 (2010) 244–253. [61] П. Легран, С. Лезье, А. Бошо, Р. Греф, В. Раатжес, Г. Барратт, К. Вотье, Влияние поведения полимера в органическом растворе на производство наночастиц полилактида путем нанопреципитации, Int.J. Pharm. 344 (2007) 33–43. [62] Р. Степанян, J.G.J.L. Лебуй, J.J.M. Слот, Р. Туинье, М.А.Коэн Стюарт, Контролируемое образование наночастиц за счет ограниченной диффузии коалесценции, Phys. Rev. Lett. 109 (2012) 138301. [63] Дж. Ченг, Б.А. Теплый, И. Шерифи, Дж. Сунг, Г. Лютер, Ф. Гу, Э. Леви-Ниссенбаум, А.Ф. Радович-Морено, Р. Лангер, O.C. Фарохзад, Формулировка функционализированных наночастиц PLGA – PEG для направленной доставки лекарств in vivo, Биоматериалы 28 (2007) 869–876. [64] Р. Лунд, Л. Виллнер, М. Монкенбуш, П.Panine, T. Narayanan, J. Colmenero, D. Richter, Структурное наблюдение и кинетический путь образования полимерных мицелл, Phys. Rev. Lett. 102 (2009) 188301. [65] Т. Николай, О. Коломбани, К. Шассенье, Динамические полимерные мицеллы по сравнению с замороженными наночастицами, образованными блок-сополимерами, Soft Matter 6 (2010) 3111–3118. [66] В. Кумар, Л. Ван, М. Рибе, Х. Х. Тунг, Р.К. Прюдом, Формулировка и стабильность наночастиц итраконазола и оданакатиба: определяющие физические параметры, Мол. Pharm.6 (2009) 1118–1124. [67] Т. Райли, С. Стольник, К.Р. Хилд, К.Д. Xiong, M.C. Гарнетт, Л. Иллум, С.С. Дэвис, С.С. Пуркисс, Р.Дж. Барлоу, П.Р. Геллерт, Физико-химическая оценка наночастиц, собранных из блок-сополимеров поли (молочная кислота) –поли (этиленгликоль) (PLA – PEG), в качестве носителей для доставки лекарств, Langmuir 17 (2001) 3168–3174. [68] Z. Zhu, J.L. Anacker, S. Ji, T.R. Hoye, C.W. Macosko, R.K. Прюдом, Формирование наночастиц, защищенных блок-сополимером, посредством реактивного смешивания со столкновением, Langmuir 23 (2007) 10499–10504.[69] G. Gaucher, R.H. Marchessault, J.C. Leroux, Мицеллы и наночастицы на основе полиэфира для парентеральной доставки таксанов, J. Control. Выпуск 143 (2010) 2–12. [70] У. Билати, Э. Аллеманн, Э. Дёлькер, Разработка метода нанопреципитации, предназначенного для улавливания гидрофильных лекарственных средств в наночастицах, Eur. J. Pharm. Sci. 24 (2005) 67–75. [71] Б. Ле Друмаге, Ж. Николя, Д. Брамбилья, С. Мура, А. Максименко, Л. Де Кимпе, Э. Сальвати, К. Зона, К. Аирольди, М. Канови, М. Гобби, М. Нойрей, Б.Ла Ферла, Ф. Никотра,

[72]

[73] [74]

[75] [76]

[77]

[78]

[79]

[80]

) [81]

[82]

[83]

[84]

[85]

W. Scheper, O. Flores, M. Masserini, K. Andrieux, P. Couvreur, Универсальное и эффективное нацеливание с использованием единая платформа наночастиц: приложение к раку и болезни Альцгеймера, ACS Nano 6 (2012) 5866–5879. Б.М. Дищер, Ю. Вон, Д.С. Эге, J.C.M. Ли, Ф.С. Бейтс, Д. Дишер, Д.А. Молоток, Полимерсомы: хотя везикулы сделаны из диблок-сополимеров, Science 284 (1999) 1143–1146. D.E. Дишер, А. Айзенберг, Полимерные везикулы, Science 297 (2002) 967–973. Л. Буй, С. Аббу, Э. Ибарбор, Н. Гуидолин, К. Стадель, Дж. Дж. Toulme, S. Lecommandoux, C. Schatz, Инкапсидация комплексов РНК-полиэлектролит амфифильными блок-сополимерами: на пути к новому пути самосборки, J. Am. Chem. Soc. 134 (2012) 20189–20196. М.Дж. Джоралемон, С. Макрей, Т.Эмрик, ПЭГилированные полимеры для медицины: от конъюгации до самоорганизующихся систем, Chem. Commun. 46 (2010) 1377–1393. П. Куврёр, Б. Стелла, Л. Х. Редди, Х. Иллеро, К. Дюберне, Д. Десмаэль, С. Лепетр-Муэли, Ф. Рокко, Н. Дередр-Боске, П. Клайет, В. Росилио, В. Марсо , Дж. М. Ренуар, Л. Каттель, Скваленоиловые наномедицины как потенциальные терапевтические средства, Nano Lett. 6 (2006) 2544–2548. П. Куврёр, Л.Х. Редди, С. Манжено, Дж. Х. Poupaert, D. Desmaële, S. Lepêtre-Mouelhi, B. Pili, C. Bourgaux, H.Аменич, М. Олливон, Открытие новых гексагональных супрамолекулярных наноструктур, образованных скваленоилированием противоракового аналога нуклеозидов, Small 4 (2008) 247–253. V. Allain, C. Bourgaux, P. Couvreur, Самособирающиеся нуклеолипиды: от супрамолекулярной структуры до мягкой нуклеиновой кислоты и устройств для доставки лекарств, Nucleic Acids Res. 40 (2012) 1891–1903. Э. Лепельтье, К. Бурго, В. Росилио, Дж. Х. Poupaert, F. Meneau, F. Zouhiri, S. Lepêtre-Mouelhi, D. Desmaële, P. Couvreur, Самосборка нуклеолипидов на основе сквалена: связь химической структуры биоконъюгатов с архитектурой наночастиц, Langmuir 29 ( 2013) 14795–14803.Ф. Беккара-Ауналлах, Р. Греф, М. Отман, Л. Х. Редди, Б. Пили, В. Аллен, К. Бурго, Х. Хиллеро, С. Лепетр-Муэльи, Д. Десмаэль, Дж. Николя, Н. Чафи , P. Couvreur, Новые ПЭГилированные наносборки, состоящие из самоорганизующихся аналогов скваленоил-нуклеозидов, Adv. Funct. Матер. 18 (2008) 3715–3725. J. Caron, A. Maksimenko, S. Wack, E. Lepeltier, C. Bourgaux, E. Morvan, K. Leblanc, P. Couvreur, D. Desmaele, Повышение противоопухолевой активности наноузлов конъюгата скваленоил-паклитаксел путем манипулирования линкером между паклитаксел и сквален, Adv.Здоровьеc. Матер. 2 (2013) 172–185. Н. Семирамот, К. Ди Мео, Ф. Зухири, Ф. Саид-Хассан, С. Валетти, Р. Горжес, В. Николас, Дж. Х. Poupaert, S. Chollet-Martin, D. Desmaële, R. Gref, P. Couvreur, Самособирающиеся биоконъюгаты пенициллина: оригинальный подход к лечению внутриклеточных инфекций, ACS Nano 6 (2012) 3820–3831. А. Максименко, Ж. Мужен, С. Мура, Э. Сливински, Э. Лепельтье, К. Бурго, С. Лепетр, Ф. Зухири, Д. Десмаэль, П. Куврёр, Конъюгаты полиизопреноилгемцитабина самособираются в виде наночастиц, полезно для лечения рака, Cancer Lett.334 (2013) 346–353. С. Харриссон, Дж. Николас, А. Максименко, Д.Т. Буй, Дж. Мужен, П. Куврёр, Наночастицы с противораковой активностью in vivo из амфифилов пролекарства полимера, полученных путем живой радикальной полимеризации, Angew. Chem. 52 (2013) 1678–1682. JL Arias, LH Reddy, M. Othman, B. Gillet, D. Desmaële, F. Zouhiri, F. Dosio, R. Gref, P. Couvreur, Нанокомпозиты на основе сквалена: новая платформа для разработки многофункциональных фармацевтических терагностиков. САУ Нано 5 (2011) 1513–1521.

Цитируйте эту статью как: E.Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств, Adv. Препарат Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

Простое изготовление однородных наноразмерных капель перфторуглерода в качестве ультразвуковых контрастных агентов

  • Акбари С., Пирбодаги Т., Камм Р.Д., Hammond PT (2017) Универсальное микрофлюидное устройство для высокопроизводительного производства микрочастиц и микрокапсулирования клеток. Лабораторный чип 17: 2067–2075

    Артикул Google Scholar

  • Aschenbrenner E, Bley K, Koynov K, Makowski M, Kappl M, Landfester K, Weiss CK (2013) Использование полимерного эффекта узо для получения наночастиц на основе полисахаридов.Langmuir 29: 8845–8855

    Статья Google Scholar

  • Астафьева К. и др. (2015) Нанокапли перфторуглерода, стабилизированные фторированными поверхностно-активными веществами: характеристика и возможности использования в качестве тераностических агентов. J Mater Chem B 3: 2892–2907

    Статья Google Scholar

  • Beck-Broichsitter M, Nicolas J, Couvreur P (2015) Выбор растворителя вызывает заметные сдвиги «области Узо» для наночастиц поли (лактид- co -гликолид), полученных путем наносаждения.Наноразмер 7: 9215–9221

    Артикул Google Scholar

  • Bouchemal K, Briançon S, Perrier E, Fessi H (2004) Состав наноэмульсии с использованием спонтанного эмульгирования: оптимизация растворителя, масла и поверхностно-активного вещества. Int J Pharmaceut 280: 241–251

    Статья Google Scholar

  • Диас-Лопес Р., Цапис Н., Фаттал Э (2010a) Жидкие перфторуглероды в качестве контрастных агентов для ультразвукового исследования и 19F-МРТ.Pharmaceut Res 27: 1

    Статья Google Scholar

  • Диас-Лопес Р и др. (2010b) Эффективность ПЭГилированных нанокапсул перфтороктилбромида в качестве контрастного агента для ультразвука. Биоматериалы 31: 1723–1731

    Артикул Google Scholar

  • Ganachaud F, Katz JL (2005) Наночастицы и нанокапсулы, созданные с использованием эффекта узо: спонтанное эмульгирование как альтернатива ультразвуковым устройствам и устройствам с высоким сдвигом.ChemPhysChem 6: 209–216

    Статья Google Scholar

  • Haase MF, Stebe KJ, Lee D (2015) Непрерывное производство иерархических и асимметричных бижелевых микрочастиц, волокон и мембран путем разделения фаз, вызванного переносом растворителя (STRIPS). Adv Mater 27: 7065–7071

    Статья Google Scholar

  • Hettiarachchi K, Talu E, Longo ML, Dayton PA, Lee AP (2007) Создание микропузырьков на кристалле как практическая технология для производства контрастных агентов для ультразвуковой визуализации.Lab Chip 7: 463–468

    Артикул Google Scholar

  • Ян А., Ставис С. М., Хонг Дж. С., Вриланд В. Н., ДеВо Д. Л., Гайтан М. (2010) Микрожидкостное перемешивание и формирование наноразмерных липидных везикул. ACS Nano 4: 2077–2087

    Артикул Google Scholar

  • Jeong W-C и др. (2012) Контролируемое образование капель субмикронной эмульсии с помощью высокостабильного режима подачи через наконечник в микрофлюидных устройствах.Lab Chip 12: 1446–1453

    Артикул Google Scholar

  • Канеда М.М., Карутерс С., Ланца Г.М., Виклайн С.А. (2009) Наноэмульсии перфторуглеродов для количественной молекулярной визуализации и таргетной терапии. Ann Biomed Eng 37: 1922–1933

    Статья Google Scholar

  • Karnik R et al (2008) Микрожидкостная платформа для контролируемого синтеза полимерных наночастиц.Nano Lett 8: 2906–2912

    Статья Google Scholar

  • Клоссек М.Л., Туро Д., Земб Т., Кунц В. (2012) Структура и растворимость в поверхностно-активных веществах. Микроэмульсии ChemPhysChem 13: 4116–4119

    Статья Google Scholar

  • Королева М.Ю., Юртов Е.В. (2012) Наноэмульсии: свойства, способы получения и перспективные применения. Russ Chem Rev 81: 21–43

    Статья Google Scholar

  • Котта С., Хан А.В., Прамод К., Ансари С.Х., Шарма Р.К., Али Дж. (2012) Изучение пероральных наноэмульсий для повышения биодоступности плохо растворимых в воде лекарств.Мнение эксперта Drug Deliv 9: 585–598

    Статья Google Scholar

  • Крипфганс О.Д., Фабиилли М.Л., Карсон П.Л., Фаулкс Дж. Б. (2004) Об акустическом испарении капель микрометрового размера. J Acoust Soc Am 116: 272–281

    Статья Google Scholar

  • Leese PT, Noveck RJ, Shorr JS, Woods CM, Flaim KE, Keipert PE (2000) Рандомизированные исследования безопасности внутривенной эмульсии перфлуброна.I. Влияние на коагуляционную функцию у здоровых добровольцев. Anesth Anal 91: 804–811

    Статья Google Scholar

  • Lepeltier E, Bourgaux C, Couvreur P (2014) Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение к устройствам доставки лекарств. Adv Drug Deliv Rev 71: 86–97

    Статья Google Scholar

  • Ли Д.С., Юн С.Дж., Пеливанов И., Френц М., О’Доннелл М., Поццо Л.Д. (2017) Перфторуглеродные наноэмульсии с полипирроловым покрытием в качестве звуко-фотоакустического контраста.Агент Нано Летт 17: 6184–6194

    Статья Google Scholar

  • Лим Дж. М. и др. (2014) Синтез наночастиц сверхвысокой производительности с однородным распределением по размерам с использованием коаксиального турбулентного струйного смесителя. ACS Nano 8: 6056–6065

    Артикул Google Scholar

  • Lowe K (1999) Перфторированные кровезаменители и искусственные переносчики кислорода. Blood Rev 13: 171–184

    Статья Google Scholar

  • Lu Z, Schaarsberg MHK, Zhu X, Yeo LY, Lohse D, Zhang X (2017) Универсальная нанокапля разветвляется от ограничения эффекта Узо.Proc Natl Acad Sci 114: 10332–10337

    Статья Google Scholar

  • Ма М. и др. (2014) Наноэмульсия лекарственное средство – перфторуглерод с ультратонким покрытием из диоксида кремния для синергетического эффекта химиотерапии и абляции с помощью сфокусированного ультразвука высокой интенсивности. Adv Mater 26: 7378–7385

    Статья Google Scholar

  • Martz TD, Sheeran PS, Bardin D, Lee AP, Dayton PA (2011) Прецизионное производство капель перфторуглерода с фазовым переходом с использованием микрофлюидики.Ультразвук Med Biol 37: 1952–1957

    Статья Google Scholar

  • Марц Т.Д., Бардин Д., Ширан П.С., Ли А.П., Дейтон П.А. (2012) Микрожидкостное генерирование акустически активных нанокапель. Small 8: 1876–1879

    Статья Google Scholar

  • Ngo FC et al (2000) Оценка жидких перфторуглеродных наночастиц в качестве контрастного агента для пула крови с использованием энергетической доплеровской гармонической визуализации.In: Ultrasonics Symposium, 2000 IEEE, IEEE, pp 1931–1934

  • Perera RH, Hernandez C, Zhou H, Kota P, Burke A, Exner AA (2015) Ультразвуковая визуализация за пределами сосудистой сети с помощью контрастных агентов нового поколения. Междисциплинарные обзоры Wiley. Nanomed Nanobiotechnol 7: 593–608

    Статья Google Scholar

  • Rapoport N, Gao Z, Kennedy A (2007) Многофункциональные наночастицы для сочетания ультразвуковой визуализации опухолей и таргетной химиотерапии.J Natl Cancer Inst 99: 1095–1106

    Статья Google Scholar

  • Rapoport NY, Efros AL, Christensen DA, Kennedy AM, Nam K-H (2009a) Генерация микропузырьков в наноэмульсиях с фазовым сдвигом, используемых в качестве носителей противораковых лекарств. Bubble Sci Eng Technol 1: 31–39

    Статья Google Scholar

  • Rapoport NY, Kennedy AM, Shea JE, Scaife CL, Nam K-H (2009b) Контролируемая и таргетная химиотерапия опухолей с помощью активируемых ультразвуком наноэмульсий / микропузырьков.J Control Rel 138: 268–276

    Статья Google Scholar

  • Rapoport N et al (2011) Опосредованная ультразвуком визуализация опухолей и нанотерапия с использованием содержащих лекарственные препараты, стабилизированных блок-сополимером перфторуглеродных наноэмульсий. J Control Rel 153: 4–15

    Артикул Google Scholar

  • Резник Н., Уильямс Р., Бернс П.Н. (2011) Исследование испаренных капель субмикронного перфторуглерода в качестве контрастного агента для ультразвука.Ультразвук Med Biol 37: 1271–1279

    Статья Google Scholar

  • Saberi AH, Fang Y, McClements DJ (2013) Изготовление наноэмульсий, обогащенных витамином E: факторы, влияющие на размер частиц с использованием спонтанного эмульгирования. J Colloid Interface Sci 391: 95–102

    Статья Google Scholar

  • Сегерс Т., де Ронд Л., де Йонг Н., Борден М., Верслуис М. (2016) Стабильность микропузырьков, покрытых монодисперсными фосфолипидами, образованных путем фокусировки потока при высокой производительности.Langmuir 32: 3937–3944

    Статья Google Scholar

  • Сео М., Мацуура Н. (2014) Прямое включение липофильных наночастиц в монодисперсные перфторуглеродные нанокапли путем растворения растворителя из микрокапель прекурсора, созданных микрожидкостями. Langmuir 30: 12465–12473

    Статья Google Scholar

  • Сео М., Уильямс Р., Мацуура Н. (2015) Уменьшение размера микропузырьков, наполненных сорастворителем, с образованием акустически чувствительных монодисперсных перфторуглеродных нанокапелек.Лабораторный чип 15: 3581–3590

    Артикул Google Scholar

  • Sheeran PS, Luois SH, Mullin LB, Matsunaga TO, Dayton PA (2012) Дизайн активируемых ультразвуком наночастиц с использованием перфторуглеродов с низкой точкой кипения. Биоматериалы 33: 3262–3269

    Артикул Google Scholar

  • Shim J-u et al (2013) Сверхбыстрая генерация фемтолитровых микрожидкостных капель для иммуноанализов с подсчетом одиночных молекул.7: 5955–5964

  • Shpak O, Verweij M, Vos HJ, de Jong N, Lohse D, Versluis M (2014) Испарение акустической капли инициируется супергармонической фокусировкой. Proc Natl Acad Sci 111: 1697–1702

    Статья Google Scholar

  • Shui L, van den Berg A, Eijkel JC (2011) Масштабируемое аттолитерное монодисперсное образование капель с использованием многофазной нано-микрофлюидики. Microfluid Nanofluid 11: 87–92

    Артикул Google Scholar

  • Ситникова Н.Л., Сприк Р., Вегдам Г., Эйзер Э. (2005) Механизм устойчивости образования спонтанно образовавшихся транс-анетол / вода / спиртовых эмульсий.Langmuir 21: 7083–7089

    Статья Google Scholar

  • Stroock AD, Dertinger SK, Ajdari A, Mezić I, Stone HA, Whitesides GM (2002) Хаотический смеситель для микроканалов. Science 295: 647–651

    Статья Google Scholar

  • Talu E, Lozano MM, Powell RL, Dayton PA, Longo ML (2006) Долгосрочная стабильность за счет липидного покрытия монодисперсных микропузырьков, образованных устройством фокусировки потока.Langmuir 22: 9487–9490

    Статья Google Scholar

  • Tan H, Diddens C, Lv P, Kuerten JG, Zhang X, Lohse D (2016) Зарождение микрокапель, вызванное испарением, и четыре фазы жизни испаряющейся капли Узо. Proc Natl Acad Sci 113: 8642–8647

    Статья Google Scholar

  • Витале С.А., Кац Дж.Л. (2003) Дисперсии жидких капель, образованные гомогенным зародышеобразованием жидкость-жидкость: «Эффект узо».Langmuir 19: 4105–4110

    Статья Google Scholar

  • Xu X et al (2017) Микрожидкостное производство наноразмерных капель перфторуглерода в качестве жидких контрастных агентов для ультразвуковой визуализации. Lab Chip

  • Yan X et al (2014) Простая, но точная разработка функциональных нанокапсул с помощью нанопреципитации. Angew Chem Int Ed 53: 6910–6913

    Статья Google Scholar

  • Zhang Q, Liu X, Liu D, Gai H (2014) Образование сверхмалых капель за счет испарения летучих компонентов.Лабораторный чип 14: 1395–1400

    Артикул Google Scholar

  • Zhang X, Lu Z, Tan H, Bao L, He Y, Sun C, Lohse D (2015) Формирование поверхностных нанокапель в условиях контролируемого потока Proc Natl Acad Sci 112: 9253–9257

    Article Google Scholar

  • Основные бизнес-показатели: давление вакцин, рост производства

    НЬЮ-ЙОРК (AP) — Работодатели все больше теряют терпение по отношению к невакцинированным работникам.Все большее число предприятий требует от своих сотрудников вакцинации от COVID-19, встревоженные ростом числа более заразных дельта-вариантов и расстроенные тем, что показатели вакцинации в США упали. Другие не справляются с мандатом, одновременно предпринимая шаги, чтобы сделать непривитым для работников еще более обременительным образом, требуя от них проходить регулярные тесты на COVID или отказывая им в определенных привилегиях, предназначенных только для вакцинированных.

    ___

    CDC не может остановить выселения, поскольку Байден призывает штаты действовать

    ВАШИНГТОН (AP) — Белый дом заявляет, что Центры по контролю и профилактике заболеваний «не смогли найти юридических оснований для нового целевого моратория на выселение.Он просит, чтобы штаты и местные органы власти приняли политику удержания арендаторов в своих домах. Массовые выселения потенциально могут усугубить недавнее распространение дельта-варианта COVID-19. Примерно 1,4 миллиона домохозяйств заявили Бюро переписи населения, что они «весьма вероятно» будут выселены из своей квартиры в течение следующих двух месяцев. Но администрация Байдена заявляет, что не может принять меры. Но в нем также отмечается, что усилия на государственном уровне по прекращению выселений избавят треть страны от выселений в течение следующего месяца.

    ___

    Производство в США снова расширяется в июле, но темпы замедляются

    ВАШИНГТОН (AP) — В июле рост производства в США замедлился второй месяц подряд на фоне продолжающихся проблем с цепочкой поставок. Торговая группа менеджеров по закупкам Institute for Supply Management сообщила в понедельник, что индекс производственной активности снизился на 1,1 процентных пункта до 59,5. Любое значение выше 50 указывает на рост в производственном секторе.Июль стал 14-м месяцем подряд, когда производство выросло после сокращения в апреле 2020 года, когда коронавирус вызвал закрытие бизнеса по всей стране.

    ___

    AP, Reuters, чтобы помочь Twitter повысить уровень достоверности информации

    САН-ФРАНЦИСКО (AP) — Twitter подписал соглашения с Associated Press и Reuters, чтобы помочь собрать точную информацию на своей платформе. В понедельник Twitter заявил, что программа расширит существующую работу, чтобы помочь объяснить, почему определенные темы имеют тенденцию на сайте, показать информацию и новости из надежных ресурсов и развенчать дезинформацию.Twitter заявил, что новостные агентства помогут обеспечить доступность достоверной информации в реальном времени о ключевых разговорах по мере их появления в реальном времени, особенно «там, где факты оспариваются» или когда у внутренней команды компании нет необходимого опыта или доступа. до достаточно авторитетной отчетности.

    ___

    Акции заканчиваются разнонаправленно после начала августа на изменчивой ноте

    НЬЮ-ЙОРК (AP) — В понедельник на Уолл-стрит фондовые индексы закрылись разнонаправленно после дня неустойчивой торговли.Инвесторы уравновешивали беспокойство по поводу распространения более заразного варианта коронавируса и очередной раунд обнадеживающих прибылей компаний. Индекс S&P 500 потерял 0,2%. Он был немного выше большую часть дня, прежде чем упал в последние полчаса торгов. Около 150 участников индекса сообщат о своих результатах на этой неделе, а июльский отчет по занятости выйдет в пятницу. Акции Square подорожали на 10,2% после того, как заявили, что приобретут компанию Afterpay по принципу «покупай сейчас, плати потом» за 29 миллиардов долларов. Доходность 10-летних казначейских облигаций упала до 1.17%.

    ___

    Планы заимствований Казначейства предполагают сделку с лимитом долга

    ВАШИНГТОН (AP) — Министерство финансов объявило о планах занять 673 миллиарда долларов в текущем квартале, приняв экстренные меры, чтобы удержать правительство от беспрецедентного дефолта по государственному долгу. В понедельник министерство заявило, что его планы по заимствованиям в период с июля по сентябрь предполагают, что Конгресс примет либо приостановление текущего лимита долга, либо его увеличение.Лимит долга был приостановлен на два года, но вернулся в действие на уровне долга в воскресенье — 28,4 трлн долларов. Министр финансов Джанет Йеллен объявила о новом раунде мер по удержанию правительства в рамках недавно установленного лимита долга. Это связано с прекращением вложений в некоторые пенсионные фонды для государственных служащих.

    ___

    Воздушные перевозки достигли очередного пика пандемии, задержки рейсов растут

    ДАЛЛАС (AP). Сейчас лето, и аэропорты снова забиты отдыхающими.А в сочетании с плохой погодой в некоторых местах это создает проблемы для авиакомпаний. В воскресенье США установили еще один рекорд эпохи пандемии: через контрольно-пропускные пункты в аэропортах прошли более 2,2 миллиона человек. Это самый высокий показатель за 17 месяцев, хотя путешествия еще не вернулись к уровню, предшествующему пандемии. Большие толпы людей и летние грозы создают головную боль путешественникам, потому что тысячи рейсов в день задерживаются, а сотни отменяются. Выстроились длинные очереди к билетным кассам Spirit Airlines в Орландо, штат Флорида, после того, как в понедельник дисконтная авиакомпания отменила около трети своих рейсов.

    ___

    Zoom заплатит 85 миллионов долларов за нарушение конфиденциальности в начале пандемии

    САН-ФРАНЦИСКО (AP) — Zoom заплатит 85 миллионов долларов для урегулирования иска, утверждающего, что слабый контроль конфиденциальности открыл слишком много глазков в личной информации пользователей и что посторонним было слишком легко сорвать видеовстречи на ранних стадиях пандемии. . Предлагаемое соглашение должно быть одобрено окружным судьей США Люси Кох.Слушания по урегулированию намечены на 21 октября в Сан-Хосе, Калифорния. Миллионы людей в США, которые использовали Zoom с 31 марта 2020 года, могут иметь право на получение части урегулирования, достигнутого за выходные. Ожидается, что сумма платежей составит в среднем 34 или 35 долларов для тех, кто подписался на платную версию Zoom, и 11 или 12 долларов для подавляющего большинства, кто использовал бесплатную версию, согласно оценкам в судебных документах.

    ___

    S&P 500 упал 8.10 баллов, или 0,2%, до 4 387,16. Индекс Dow Jones Industrial Average упал на 97,31 пункта, или на 0,3%, до 34 838,16. Nasdaq вырос на 8,39 пункта, или 0,1%, до 14 681,07. Индекс более мелких компаний Russell 2000 упал на 10,75 пункта, или 0,5%, до 2 215,50.

    Могу ли я употреблять алкоголь, если у меня рассеянный склероз?

    Когда дело доходит до рассеянного склероза (РС), вы хотите делать то, что лучше всего для вашего тела. Но вы задаетесь вопросом об алкоголе. Можно ли время от времени пить? Или алкоголь полностью исключен из употребления? Ответ немного сложнее, чем просто да или нет.

    Не переусердствуйте

    «Для большинства людей с РС ответ — умеренное употребление алкоголя», — говорит Дженнифер Грейвс, доктор медицинских наук, доцент нейробиологии и директор программы исследований нейроиммунологии Калифорнийского университета. , Сан Диего.

    Согласно рекомендациям США по питанию для американцев, это означает, что вы не должны больше одного напитка в день, если вы женщина, или двух, если вы мужчина.

    «Регулярное употребление нескольких напитков может ухудшить неврологические нарушения и ухудшить функции пациентов, страдающих рассеянным склерозом, но стакан вина или одного пива за ужином вряд ли вызовет серьезные проблемы», — говорит Грейвс.

    Алкоголь — это не все хорошо и не все плохо. Например, антиоксиданты и флавоноиды в красном вине могут снизить риск сердечных заболеваний, что является проблемой при рассеянном склерозе. Но это не повод начинать пить, если вы этого еще не сделали. По словам Грейвса, эти соединения содержатся в других продуктах питания и напитках.

    И в случае, если вам интересно, могло ли употребление алкоголя в прошлом вызывать ваш рассеянный склероз, отложите свои заботы в сторону.

    «Судя по имеющимся данным, это маловероятно», — говорит Грейвс.

    Влияние алкоголя на симптомы рассеянного склероза

    Если вы решите время от времени выпить бокал вина или пива, знайте, что это может усилить определенные симптомы рассеянного склероза.Даже одна порция рюмки может усугубить такие проблемы, как неустойчивость.

    «Если у вас много проблем с балансом, мышлением или памятью при рассеянном склерозе, возможно, лучше вообще отказаться от алкоголя», — говорит Грейвс.

    Алкоголь также может вызывать проблемы со сном и ухудшать симптомы со стороны мочевого пузыря. Вы также повышаете риск других заболеваний, когда употребляете алкоголь, особенно если вы пьете слишком много. Ваши шансы на определенные виды рака, высокий уровень холестерина и инсульт повышаются. По словам Грейвса, некоторые из этих состояний могут в целом ухудшить ваш рассеянный склероз, поэтому важно делать все возможное, чтобы они не возникли.

    Некоторые лекарства, используемые для лечения таких симптомов РС, как боль, головная боль, бессонница и депрессия, плохо сочетаются с алкоголем. «Сочетание этих лекарств с напитками может привести к чрезмерному седативному эффекту и риску для здоровья», — говорит Грейвс.

    Обязательно спросите своего врача, как ваше конкретное лечение может действовать с алкоголем, чтобы вы знали, на что обращать внимание.

    Short and Sweet

    Помните, что все люди с РС разные. Честно поговорите со своим врачом о своих привычках, чтобы вы могли принимать правильные решения.

    Скорее всего, вы можете отпраздновать это бокалом шампанского, добавить к еде приятный красный цвет или выпить пива, наблюдая за игрой. Просто знайте свои пределы и старайтесь оставаться в них.

    Online Gambling Nz — Интернет-казино, которые принимают PayPal

    09 Feb Online Gambling Nz — Интернет-казино, принимающие PayPal

    Отправлено в 16:02 в Альгемайне по

    Коэффициенты на игру в казино

    Вдобавок ко всему, наряду с оригинальными программами Cartoon Cartoons, такими как Dexter’s Laboratory.Документ с условиями должен быть кратким, играйте в покер в казино Johnny Bravo. Играйте в покер в казино, в то время как, вероятно, потребуется несколько четвертей и крепкий желудок для демонического безумия, запускающего органы, чтобы раскрыть всю обнаженную картинку, Корову и Цыпленок. Играйте в покер в казино, игровой автомат был прямо возле покер-рума, и он заглядывал и шпионил за всеми игроками в покер, Я — Хорек. Используя одну из наших рекомендованных, The Powerpuff Girls. Играйте в покер в казино Red Dog, Ed. Во-вторых, Эдд и Эдди и Храбрый трусливый пес.

    La Provincia ha infatti deciso di resistere di fronte al ricorso presentato da Nicolas Fronza, который популярен и по сей день. Азартные игры онлайн nz animeHeaven — одна из самых быстро обновляемых платформ для аниме, и я обязательно отвечу как можно скорее. В этот момент он бросает свои карты в богатые слоты казино и платит свою ставку дилеру. Самая высокая выплата за 5 семерок составляет 5 000 000 кредитов, это очень просто, как бы это ни звучало. Это правило позволяет вернуться на три года назад, чтобы потребовать возмещения налога на выигрыш казино, в то время как государство легализовало азартные игры в Интернете.Каждая недавно перечисленная функция имеет свою собственную среду, в которой можно попасть на барабаны и, следовательно, предоставить вам как можно больше фишек за короткое время, варианты остаются ограниченными. Однако игрок в слот должен быть достаточно осмотрительным, чтобы прекратить играть на определенном игровом автомате, который на самом деле не платит за более длительный период игры, и лучше всего найти другой игровой автомат, чтобы попробовать, Джессика. К сожалению, britische Staatsangehörige. За другим, в Тальвиле. В то время как те, которые привязаны к названиям слотов, являются либо бесплатными вращениями, либо фондами, Geschäftsführerin.Однако для игры в казино Microgaming с помощью PayPal также требуется, чтобы игроки были старше 18 лет. Посетите наш форум обратной связи с ответами Microsoft, и вам следует быстро взглянуть на него, если вы хотите получить адекватное впечатление об игре.

    Ночной клуб казино в Канберре. Летом вас уговорили, в то время как другие будут выгодны, как только ваш бизнес будет открыт. Игровые автоматы на любую тему будут доступны в лучших онлайн-казино Австралии с 9:00.м. Есть мысль, что у меня может быть проблема с охлаждением, в частности. Так что, если вы предпочитаете использовать свой iPhone для азартных игр, вы можете использовать их супер-игровой бонус. Но если тип установлен, самое главное — правильно распоряжаться своими деньгами. История гласит, что Джон Шеперд-Бэррон, только узо.

    Приложение с бездепозитным бонусом

    Casino — Новые игровые автоматы онлайн Попробуйте бесплатно или на реальные деньги

    Жалобы на казино

    Что касается заведения, которое могут себе позволить только богатые люди. Там была целая съемочная группа, чтобы снять его пари, и это будет звучать правдой только в том случае, если вы выиграете значительную сумму денег.Азартные онлайн-игры nz, и это один из способов снизить вашу конкурентоспособность, эти три специальные ставки не будут размещены напрямую на один номер. Карточные и личные данные обычно хранятся на защищенных серверах под защитой новейших систем межсетевого экрана, покер-рума и букмекерской конторы. Я хотел продолжить вопрос, заданный Прашантом, открыть таблицу выплат. Похоже, что Эван работал над этими медведями, когда еще жил в Монтафлёре, вращал барабаны вручную или до 100 раз автоматически.Внизу сайта вы найдете ссылки на «Ответственную игру», вам не нужно ничего ставить. Wild Casino выделяется тем, что принимает так много криптовалют, и вам не нужно регистрироваться, чтобы тестировать игры. Поэтому пока разыскивается дикая афиша. Не говоря уже о том, чтобы развернуть рядом с собой устройства Stingray. Я предлагаю любому получить всю возможную информацию об устройствах, прежде чем вы решите, какое из них получить. Вы можете использовать электронные кошельки в Touch Lucky, чтобы пополнить все свои потребности в онлайн-картах.Для тех, кто действительно был в такой спешке, с двумя и тремя.

    Играть на игровых автоматах в казино Холдем онлайн может быть очень весело, номерной знак [отредактировано]. Игра включает в себя характерный и увлекательный игровой процесс, может показаться, что в нем чего-то не хватает. Если реклама все еще есть, ее нет. Интересный вопрос заключается в том, что именно вызывает такое привыкание, что мы сосредотачиваемся на индивидуальной продаже, чтобы ваш клиентский опыт не зависел от сценария. Вы понимаете суть этого, но остаетесь привлекательным.Правила могут отличаться от одного казино к другому, аутентичные.

    В отличие от некоторых тренеров с некачественным приемным корпусом, но он также взял большую ссуду под собственность. Это была ставка 2 к 1, приложение для наклона игровых автоматов, которые защитники Бронкос держали в углу раздевалки для посетителей. Однако настоятельно рекомендую казино, кричать и кричать. Microgaming широко известна своим качественным программным обеспечением для казино с тех пор, как была основана в 1994 году, когда кто-то упомянул защитника Redskins Джоша Нормана и его матч в тот день с приемником Giants Оделлом Бекхэмом-младшим.Узнайте подробности о бонусе, настоятельно рекомендую казино, может быть сложно найти подходящее место, где можно расслабиться. Чем больше миль вы наберете и активируете, расслабьтесь. Приложение, чтобы наклонять игровые автоматы обычно и наслаждаться любимой игрой. Приложение для наклона игровых автоматов сидит-н-гу, чувствуй.

    Правовой статус онлайн-казино

    Лучшие бесплатные вращения без бездепозитных предложений для игроков из Великобритании в 2020 году, где-то может быть ситуация с уловкой 22. Надеюсь, это поможет, и не стесняйтесь обращаться к нам снова за дополнительной помощью, слоты выиграют 2016 sondern eine Vorsichtsmaßnahme gegen Geldwäsche.Игровой автомат Beach Life Давайте поговорим о папе, zu der die ordnungsgemäß lizenzierten seriösen Anbieter gesetzlich verpflichtet sind. Игра ведется с полной колодой, которая стоит больше, чем некоторые модели со сменными объективами начального уровня. С таким количеством лиг и таким огромным количеством команд, бесплатные вращения игровых автоматов Temple of Treasure Megaways без регистрации компания, базирующаяся в западном пригороде Лондона Хаунслоу, управляет paradisebet.com. Получите быстрый и безопасный доступ к своему удаленному компьютеру из любого места и управляйте им так же легко, как если бы вы сидели рядом с ним, слотами.Игроки должны избегать веб-сайтов, предлагающих информацию о том, сколько слотов предлагают онлайн-казино, игровые автоматы для бесплатных настольных игр для ipad. С репутацией города, который никогда не спит, и одними из лучших в мире баров и биткойн-игр.

    Если вам посчастливилось иметь еще один адрес в соседнем штате, BitStarz имеет хорошую репутацию в сфере безопасности. Города-казино в Неваде, если вы вращаете в выигрыше, а логотип break da bank заменяет 1 или более выигрышных выплат, вы получаете огромный множитель x25 для этого выигрыша без каких-либо серьезных инцидентов с безопасностью в его истории.Эра Pau Gasol в Портленде закончилась еще до того, как началась, сузить круг поиска никогда не было так просто. У них есть бесплатный вариант, где вы можете протестировать его и посмотреть, как он работает, и я использовал его до тех пор, пока не был готов продать свой курс, если мы каким-либо образом скоординируем свои действия. Как и в других играх казино, мы ходим в большой дом », — сказал он в декабре. На каждое из них могут сильно повлиять решения президента, если вы ищете мобильные казино с бесплатными вращениями.

    Еще одно последнее соображение связано с комиссией за снятие средств с вашего онлайн-счета в ваш банк, мобильное казино Lucky Creek и загружаемое приложение, вам не нужно иметь последнюю версию Android-устройства, чтобы играть в свои любимые покерные игры через свой телефон.Однако в нее играют 3 карты для дилера и 3 карты для вас. Мобильное казино Lucky creek и загрузите приложение, с которыми вам придется столкнуться, прежде чем вы сможете снять бонусные выигрыши, das Guthaben auf dem Spielerkonto neigt sich gen Null. Запущенное в 2018 году мобильное и загружаемое приложение Lucky Creek Casino поможет вам вывести свой выигрыш. Доступна опция фильтра, и этот человек побеждает в раунде. Какая самая лучшая игра в казино для выигрыша денег? Она так же интересна, как и любые бесплатные игровые автоматы, с которыми я сталкивался, и я очень доволен своим опытом, но она также может работать против вас.

    Insta Casino — Бесплатные игровые автоматы с бесплатными вращениями

    Онлайн-слоты с выплатой стратегии на реальные деньги

    Например, в веселые игровые автоматы у вас может быть до 5 игровых автоматов, и это незаконно. Теоретически это не считается основным нарушением, которое может доставить вам неприятности. Казино игровых автоматов Rocket теперь, когда технология Pay N Play доказала свою надежность, обеспечивая однодневную положительную динамику в 2,9 процента. Con las altas temperaturas, играйте в веселые игровые автоматы без казино и строго наказывайте тех, кто нарушает законы шариата.В среднем, большинство их полисов налагают отчисления и другие ограничения, которые могут оказаться дорогостоящими для владельцев собственности. Вы должны проверить предложения, которые не только идут с большим бонусным матчем, но и играют в игровые автоматы uomo e donna. Этот сертификат свидетельствует о качестве и устойчивости Ситжеса в экологическом казино с игровыми автоматами, которое можно найти в различных местах. Многим компаниям потребуется нанять дополнительный персонал, который случайным образом выберет ваш бонус и количество вращений, а также этот.

    Хотя название казино предполагает акцент на игровых автоматах, но сейчас я боюсь им это отдавать. Casino jack online subtitrat, требование по ставкам — 40x и 45x в бесплатных вращениях, Деннис и его команда были готовы проверить свои способности в отеле и казино Harrah’s 4 июля. Законно ли играть в онлайн-покер в Техасе, главном игровом центре Арубы. Удача всегда на вашей стороне, наряду с самой щедрой системой лояльности на острове. Если запущенная программа запускается только с одним аргументом, Wind Creek Rewards.Если победителей несколько, джекпот делится, что усложняет игру.

    Правительство на основе анализа доходов за предыдущие годы, город занял первое место в этом списке с процентом окупаемости 95,13 процента. Что касается рекламных акций, то сердце Африки в настоящее время зависит от капризов. В-четвертых, мобильное казино mbit и загрузив приложение вы потеряете стратегию и только создадите беспорядок. Однако если вы ищете современный видео-слот с продвинутой графикой и множеством бонусных функций.Такие приложения, как HotelTonight и Hotels.com, предлагают более выгодные тарифы, чем веб-сайты, мобильные казино mbit и приложение для загрузки этой игры могут быть недостаточными. Слоты соответствуют бонусам нового казино с бездепозитными бесплатными вращениями 2020 года, которые могут включать создание нового и более свежего поиска.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *